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质量管理工具在文件编制中的应用培训课程设计质量管理体系的建立和完善GMP文件的分类及编制要点ISO质量手册的编写以及与新版GMP文件的整合质量管理工具在GMP文件编制中的应用质量风险管理与质量体系的整合以及在GMP文件编制中的应用确认与验证状态维护在GMP文件编制中的应用批记录的设计、编制要点•质量管理体系的建立和完善质量管理体系图•完善的质量管理体系ISO9001:2008ICHQ10\ICHQ7\ICHQ8\ICHQ9\ICHQ11地方GMP法规•示例ICHQ10制药质量体系模式示意图*******公司质量管理体系图质量管理体系程序文件•文件控制程序•记录控制程序•内部审核控制程序•不合格品控制程序•纠正措施控制程序•预防措施控制程序GMP正确的运行方式明确职责有章可循照章办事有案可查违章必究持续改进14:03GMP六步循环•①设计（立标）•②验证•③定标•④生产•⑤监控•⑥再验证14:03GMP的概念和理念•GMP是《药品生产质量管理规范》的英文GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称，直译：“优良的药品生产实践”，中国GMP的全称为“药品生产质量管理规范”。•GMP的理念的发展：•强调末端控制质量源于检验•强调过程控制质量源于生产•强调源头控制质量源于设计药品质量风险管理•采用风险管理的方法14:03质量源于检验•质量不依赖于最终检验。最终检验只对样品负责，并不代表物料和产品合格或不合格，但我们关注取样方法的合理性和样品的代表性，以期对药品生产和质量管理起到指导作用。14:039质量源于生产•质量源于生产。药品质量是生产出来的，我们强调药品生产全员、全过程、全方位的过程控制，并逐步接近参数放行理念所要达到的目标。我们愿意自觉地将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。•我们积极提倡的过程控制技术•——过程分析技术•——统计过程控制•——验证状态维护14:0310质量源于设计（QualitybyDesign,QbD•FDA和ICH是QbD的积极倡导者，美国制药业在2005年开始提出QbD的理念，2006年正式启动QbD。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。ICH在2008年出台了相关指导文件Q8以及Q8R，为设计与药品质量之间的关系进行了阐述，提出QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解。在QbD方法中，产品设计目的是符合患者的需要，工艺设计的目的是持续生产出符合关键质量特性的产品，理解起始原料和工艺参数对产品质量的影响，确定工艺变化的主要来源并能进行控制。14:03药品质量风险管理•20世纪90年代，美国首先在药品质量管理领域引入了风险管理的理念。1999年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）出台药品风险管理的框架。2002年，FDA提出“21世纪现行药品生产质量管理规范：一项基于风险考虑的方法”，提出为了保证药品质量，制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统。目前，美国FDA的药品生产检查采用的就是以风险为基础的方法：一是根据产品和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理地分配检查资源；二是将风险管理的原则引入到药品质量管理中，检查过程就是药品质量风险排查过程。14:03质量管理体系—质量风险管理产品风险体系风险过程风险系统设备风险如何控制风险？是否有数据证明？岗位有何风险？是否掌握岗位SOP？岗位职责是什么？14:03风险控制目标的实现风险可知•风险评估——影响性评估和关键性评估•URS——确保所有关键因素得到合理的关注，体现影响性评估和关键性评估结果风险可控•设计确认——确保URS所有要求得到合理响应•确认验证——证明风险控制措施可靠•维护——确保风险控制措施始终如一地实施，无漂移趋势风险可接受•风险的跟踪、回顾与评审——证明风险控制目标得以实现14:03:01•GMP文件的分类及编制要点按国际ISO系列标准分类管理标准技术标准工作标准管理手册程序文件一级三级二级操作规程记录四级按功能分类•1手册类文件（阐明政策的）•§质量手册•§安全手册•§环保手册•2标准类文件（阐明要求的）•§标准管理规程•§标准技术规程•§标准操作规程•3记录类文件（阐明结果和证据的）•§记录，包括记录、批报、台帐；•§凭证，包括单、证、卡、牌以及各类证明文件；•§报告，包括各类报告；标准类文件•标准管理规程：应涵盖GMP的各要素，以“事”为主要对象，规定管理所坚持的原则、方法以及所达到的目标等。标准管理规程基本按照GMP规范章节分类。（做什么）•标准操作规程：以标准管理规程为原则，以“人”为主要对象，对每一项独立的生产作业或管理活动规定具体的程序步骤方法等，应突出其可操作性。（怎么做）•标准技术规程：是标准中之标准，以“物”为主要对象。（做的标准）标准类文件•标准管理规程：应涵盖GMP的各要素，以“事”为主要对象，规定管理所坚持的原则、方法以及所达到的目标等。标准管理规程基本按照GMP规范章节分类。（做什么）•标准操作规程：以标准管理规程为原则，以“人”为主要对象，对每一项独立的生产作业或管理活动规定具体的程序步骤方法等，应突出其可操作性。（怎么做）•标准技术规程：是标准中之标准，以“物”为主要对象。（做的标准）文件编制应遵循下列原则•系统性：质量保证体系文件要从质量保证体系总体出发，涵盖所有要素及活动要求，并反映质量体系本身所具有的系统性。•层次性：质量保证体系文件应分清层次性。•动态性：药品生产和质量管理是一个持续改进的动态过程，因此文件必须依据验证和日常监控的结果不断进行修订完善。•适用性：文件起草人应根据本公司实际情况，按有效管理的要求制订出切实可行的文件，文件应具有可操作性。•预防性：文件内容要突出预防思想，做到预防为主，以使企业各项活动均处于受控状态，确保产品质量。•严密性：文件书写应用词确切，不模棱两可，标准应尽可能量化。•可追溯性：文件中的标准涵盖了所有要素，记录反映了执行的过程，文件的归档要充分考虑其可追溯性要求，为文件的持续改进奠定基础。文件中应引入可追溯性元素。•协调性：注意文件的相关性，做好两个协调：文件与文件相协调；文件与记录相协调，避免重复或冲突。文件模板起草人审核人审核人批准人部门仓储生产部总工办质量部姓名签名日期分发部门公司名称及LOGO`标准管理规程页码：1/9文件题目：质量责任制标准管理规程文件编码：SMP-ZLGL00200版本号：00标准类文件的编制工艺规程编制及修订标准管理规程岗位标准操作规程编制及修订标准管理规程质量标准编制及修订标准管理规程检验标准技术规程编制及修订标准管理规程批记录标准管理规程•ISO质量手册的编写以及与新版GMP文件的整合质量手册•质量手册是公司质量管理体系法规性文件，是指导公司建立并实施质量管理体系的纲领和行动准则。•本手册应依据ISO9001：2008《质量管理体系—要求》和本公司的实际相结合编制而成，包括：•⑴公司质量管理体系的范围，它包括了ISO9001：2008标准的全部要求；•⑵质量管理标准和公司质量管理体系要求的所有程序文件；•⑶对质量管理体系所包括的过程顺序和相互作用的表述。质量手册目录•章节号标题•0.1颁布令•0.2任命令•0.3质量方针、质量目标、质量承诺、发布令•0.4公司概况•0.5公司质量管理体系组织机构图•0.6质量管理体系职能分配表•0.7质量手册管理14:03:02质量手册目录•章节号标题•1范围•2引用标准•3术语和定义•4质量管理体系要求•4.1总要求•4.2文件要求•5管理职责•5.1管理承诺•5.2以顾客为关注焦点•5.3质量方针•5.4策划•5.5职责、权限和沟通•5.6管理评审14:03:02•章节号标题•6资源管理•6.1资源提供•6.2人力资源•6.3基础设施•6.4工作环境•7产品实现•7.1产品实现的策划•7.2与顾客有关的过程•7.3设计与开发•7.4采购•7.5生产和服务的提供•7.6监视和测量装置质量手册目录•章节号标题•8测量、分析和改进•8.1总则•8.2测量和监视•8.3不合格品控制•8.4数据分析•8.5改进•附录A记录清单•附录B法律法规清单•附录C生产工艺流程图•附录D公司各部门质量目标分解表-14:03:02质量管理工具在GMP文件编制中的应用PDCA管理循环军人以服从命令为天职……雇员以拒绝平庸，追求卓越为己任PDCA来源是最早由美国质量管理专家戴明提出来的，所以又称为“戴明环”。PDCA的含义如下：P（PLAN）--计划；D（Do)--执行；C（CHECK)--检查；A（Action)--行动，对总结检查的结果进行处理，成功的经验加以肯定并适当推广、标准化；失败的教训加以总结，未解决的问题放到下一个PDCA循环里。PDCA简介PDCA循环作为全面质量管理体系运转的基本方法，其实施需要搜集大量数据资料，并综合运用各种管理技术和方法。如下图所示，一个PDCA循环一般都要经历以下4个阶段(图1所示)、8个步骤。大循环套小循环PDCA循环有以下四个明显特点周而复始PDCA循环的四个过程不是运行一次就完结，而是周而复始地进行。一个循环结束了，解决了一部分问题，可能还有问题没有解决，或者又出现了新的问题，再进行下一个PDCA循环，依此类推。PDCA循环有以下四个明显特点大环带小环类似行星轮系，一个公司或组织的整体运行的体系与其内部各子体系的关系，是大环带小环的有机逻辑组合体。阶梯式上升PDCA循环不是停留在一个水平上的循环，不断解决问题的过程就是水平逐步上升的过程PDCA循环有以下四个明显特点统计的工具PDCA循环应用了科学的统计观念和处理方法。作为推动工作、发现问题和解决问题的有效工具，典型的模式被称为四个阶段、八个步骤和七种工具。四个阶段就是P、D、C、A；PDCA8个步骤①分析现状，发现问题；②分析问题中各种影响因素；③分析影响问题的主要原因；④针对主要原因，采取解决的措施；--为什么要制定这个措施？--达到什么目标？--在何处执行？--由谁负责完成？--什么时间完成？--怎样执行？PDCA8个步骤⑤执行，按措施计划的要求去做；⑥检查，把执行结果与要求达到的目标进行对比；⑦标准化，把成功的经验总结出来，制定相应的标准；⑧把没有解决或新出现的问题转入下一个PDCA循环中去解决。通常，七种工具是指在质量管理中广泛应用的直方图、控制图、因果图、排列图、相关图、分层法和统计分析表等。PDCA应用示例•标准管理规程的应用•标准操作规程的应用14:03:02质量风险管理与质量体系的整合以及在GMP文件编制中的应用偏差影响评估•质量管理部应召集相关技术人员对偏差的影响范围和程度进行正确的评估，偏差影响评估通常包括以下方面：•——对产品质量的影响，包括但不限于：对直接涉及的产品质量的影响；对其他产品的影响。•——对质量管理体系的影响，包括但不限于：对验证状态的影响；对上市许可/注册文件的影响；对客户质量协议的影响。•——对关键偏差以及部分中等偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及的产品进行稳定性考察。14:03:02偏差影响评估•偏差影响评估可采用风险分析方法，按照《质量风险标准管理规程》要求进行。•若需要进行额外的文献查询或实验室研究以评估偏差影响的，质量管理部应明确责任人、完成时限、实验方法等。额外的文献查询或实验室研究完成后，再次召集相关人员对偏差影响进行评估。14:03:02变更控制影响性评估•生产相关性：SOP的更新、供应链影响、生产计划调整、员工的培训要求等；•技术相关性：工艺验证、清洁验证、设备确认及验证、无菌性的保证、产品理化稳定性等；•质量相关性：原辅料