痛风指南

高尿酸血症及痛风指南新解读杨雁华中科技大学同济医学院附属医院内分泌科•“Classic”–anobese,hypertensiveman,age30to50,frequentimbiberofalcohol(especiallybeer)中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识中华内分泌代谢杂志，2013,29（11）：913-920.指南说明•推荐证据级别•A级多项RCT研究或Meta分析结果•B级一项RCT研究或非RCT研究结果•C级专家共识、病例报道等•不涉及诊断，指南设定的前提为痛风诊断正确•因为缺乏RCT证据，不针对肝肾功能不全等特殊情况，不涉及无症状性高尿酸血症的处理两个部分•第一篇•降尿酸治疗•慢性痛风石性痛风•第二篇•镇痛抗炎治疗•痛风性关节炎发作的抗炎药物预防定义血尿酸1mg/dl=59.45μmol/L(60μmol/L)不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为6.8mg/dl(408μmol/L)，超过此值即为高尿酸血症中国共识HUA的诊断标准高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)1mg=59.5μmol/L≈60μmol/L•男性＞420μmol/L•女性＞360μmol/L正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平。2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》流行病学•美国成年人痛风患病率为3.9%，全美有约830万痛风患者•痛风患者增多的原因主要与促发高尿酸血症的合并症：高血压、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病，慢性肾功能不全（CKD）患病率增加•饮食习惯改变，噻嗪类利尿剂、袢利尿剂使用增多第一部分•适用于所有痛风患者•患者教育，饮食指导，提倡良好的生活方式•处理可导致高尿酸血症的合并疾病•避免“非必需“会导致高尿酸药物的应用•评估痛风的严重度（痛风石、发作频率、急慢性症状体征）饮食控制禁食少食多食•高嘌呤内脏：胰腺、肝脏、肾脏（B级）•牛、羊、猪肉•高嘌呤海鲜：沙丁鱼、贝类（B级）低脂或者脱脂奶制品（B级）•高果糖、玉米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物（C级）•天然甜味的果汁•糖、甜饮料、甜点（C级）•蔬菜（C级）•饮酒滥用（男性每天2份，女性每天1份）（B级）•任意量的酒（病情进展，控制不佳，反复发作者）（C级）•饮酒（主要是啤酒，但也包括葡萄酒和烈酒）（B级）降低血尿酸10-18%临床评估合并疾病噻嗪类和袢利尿剂，烟酸，钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司及环孢素A），小剂量阿司匹林可忽略非药物治疗肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI）提倡健康的饮食戒烟适当运动保证充足的水分摄入降尿酸治疗指征已有痛风性关节炎患者，伴有查体或影像学检查发现的痛风石(A级)急性痛风性关节炎频繁发作（≥2次/年）(A级)CKD2期及以上(C级)既往有尿路结石病史(C级)降尿酸治疗对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸6mg/dl(360μmol/L)症状、体征得到有效的、持续的改善，或者对于有痛风石的患者，应该降至5mg/dl(300μmol/L)以下黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌醇和非布司他是首选的降尿酸药物如果对XOI不耐受，或有禁忌症，可选择丙磺舒同时应加用药物预防急性痛风发作降尿酸治疗别嘌醇•别嘌醇的起始剂量不应超过100mg/d，CKD4级及以上的患者应该从50mg/d开始•每2-5周逐渐增加剂量至达标；达标后每6个月复查•维持剂量可以超过300mg/d，甚至CKD患者也可以超过此剂量。•注意不良反应：搔痒、皮疹和肝酶增高等对特定的人群，如：韩国裔伴3级以上CKD；所有中国汉族、泰国裔，别嘌醇相关的严重过敏性药疹风险高，用别嘌醇前应该进行HLA-B*5801快速PCR检测密切监测别嘌呤醇的超敏反应•主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。•使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。•超敏反应在美国发生率是1：1000，比较严重的有：•stevens-Johnson综合征（累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）•中毒性表皮坏死松解症•系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官疾病）•文献报道死亡率达20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461密切监测别嘌呤醇的超敏反应•别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801基因型密切相关•G/A和A/A为HLA-B*5801阳性，G/G为阴性•2005年，台湾报道，51例严重反应者100%阳性，耐受人群15%，普通人群约20%•基因阳性率：•中国汉族、泰国人6-8%；朝鲜族CKD3期患者12%；白人仅为2%•2012年美国风湿病学会（ACR）建议：•亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测•对于结果阳性的患者禁止使用；2008年台湾地区已经实施1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.ProcNatlAcadSciUSA.2005Mar15;102(11):4134-9.排尿酸治疗•丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选。若肌酐清除率50ml/min，则不作为首选（中国禁用）。（B,C级）•非诺贝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做补充治疗。（B级）•有尿路结石的是禁忌；因为丙磺舒和苯溴马隆与泌尿系结石有9-11%的相关风险。（C级）•使用前查尿尿酸，已升高者不适用。（C级）•在降尿酸过程中检测尿尿酸。（C级）•碱化和监测尿PH值，水化防结石。（C级）兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦在降压的同时，可促进尿酸排泄泄，使血尿酸进一步下降7-15%非诺贝特在降甘油三酯的同时,可促进尿酸排泄，使血尿酸进一步降15-30%阿托伐他汀在降胆固醇和甘油三酯同时,可促进尿酸排泄，使血尿酸进一步下降6-10%中外指南与苯溴马隆•在降尿酸药物选择上，首选别嘌醇和非布司他，而在中国广泛使用的苯溴马隆未被推荐。•主要原因：美国曾经发现服用苯溴马隆后导致肝功能衰竭，因此该药被FDA禁止使用，目前美国市场已经没有苯溴马隆供应。•美国人群中HLA-B*5801阳性率明显低于亚裔，严重药疹并不多见，因此有条件将别嘌醇作为首选的药物。•在中国，别嘌醇引起的严重药疹发生率相对较高，苯溴马隆引起的严重肝功能损害相对少见2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》HUA的分型诊断尿酸排泄不良型尿酸生成过多型混合型尿酸排泄尿酸清除率＜0.48mg/kg/h＞0.51mg/kg/h＞0.51mg/kg/h＜6.2ml/min≥6.2ml/min＜6.2ml/min分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/SUA）降尿酸药物作用机制比较近曲小管苯溴马隆适应证：原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60ml/min的成人无需减量，每日50～100mg。服用苯溴马隆6～8天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。长期治疗1年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》苯溴马隆用法及用量•成人开始剂量为每次口服50mg，每日一次，早餐后服用。•用药1~3周检查血尿酸浓度，后续治疗中，成人和14岁以上患者每日50~100mg。•治疗初期饮水量不得少于1500~2000ml/d，促进尿酸排泄•在开始用药的前2周，可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.2~6.9之间。•定期测量尿液的酸碱度2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》难治性痛风的处理•如血尿酸没有达标，应增加XOI到恰当的最大剂量（A级）（FDA：别嘌呤醇800mg/d，中国600mg/d;非布司他80mg/d）•如果某种XOI不能耐受或不能达标，可选另一种XOI为一线选择（C级）•有效治疗包括一种XOI基础上加用一种排尿酸药物，包括丙磺舒，非诺贝特和氯沙坦等，（B级），反之亦然（C级）•严重和难治性以及对降尿酸药物不耐受的患者，应用尿酸酶制剂pegloticase（培戈洛酶），是恰当的（A级）；Pegloticase非一线药物，治疗持续时间缺乏共识•不建议联用别嘌呤醇和非布司他；用pegloticase时停用XOI尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。2013中华医学会内分泌分会《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》病情评估症状痛风石发作频率疾病场景间隙发作无不经常（≤1次/年）1无经常（2-6次/年）2无频繁（≥7次/年）3间隙发作有不经常（≤1次/年）4有经常（2-6次/年）5有频繁（≥7次/年）6慢性痛风石性关节炎严重程度轻单纯慢性痛风石性关节炎影响1个关节，病情稳定7中单纯慢性痛风石性关节炎影响2-4个关节，病情稳定8重单纯慢性痛风石性关节炎＞4个关节或≥1个不稳定，有并发症的严重关节痛风石9病情评估AnnRheumDis2015;74:1789–1798病情评估治疗方案建议一种XOI加排尿酸药物培戈洛酶非布司他与别嘌醇疗效比较JRheumatol2014;92;48-54.非40mg非80mg别100-300mg非40mg非80mg别100-300mgAfter6monthsoftherapy有关节痛或痛风石均需长期预防痛风发作治疗。持续监测血尿酸水平和降尿酸药物的副作用。必要时转专科医生治疗。小剂量阿司匹林允许使用，其他药物权衡利弊。其它注意事项血尿酸监测•血尿酸监测对于痛风治疗是必需的•在调整降尿酸药物过程中，每2－5周测定一次•达标后（血尿酸360μmol/L），也要每6个月测定一次，并继续治疗保持血尿酸水平•尿酸测定是调整药物剂量的依据，也有利于判断患者对治疗药物的依从性两个部分•第一篇•降尿酸治疗•慢性痛风石性痛风•第二篇•镇痛抗炎治疗•痛风性关节炎发作的抗炎药物预防因为缺乏RCT证据，不涉及无症状性高尿酸血症的处理急性痛风评估急性痛风性关节炎发作严重程度评估自我报告评估发作疼痛强度(0-10视觉刻度法)轻≤4中5-6重≥7痛风性关节炎发作持续时间早期距疼痛发作开始12小时发作期疼痛发作开始12-36小时后期距疼痛发作开始36小时急性痛风评估按累及关节数量评估1个或数个小关节1或2个大关节*定义：踝，膝，腕，肘，肘，臀，肩关节多关节受累*4个或更多关节，关节炎累及部位超过一个区域–区域定义为:足前部，足中部，足后部/踝关节，膝，臀，手指，腕，肘，肩，其它*急性发作累及3个独立的大关节也视为多关节受累急性痛风的处理•基本原则•急性痛风关节炎发作应该药物治疗。C级•药物治疗应该在发作开始24小时之内起始。C级•已经开始的降尿酸治疗（ULT）不应停止。C级急性痛风的处理评估严重性单药治疗A级轻-中度疼痛，仅1到几个小关节，或1-2个大关节NSAIDA级(ORCOX-2抑制剂)糖皮质激素A级秋水仙碱A级起始联合治疗C级严重疼痛，多关节，或多个大关节受累秋水