T淋巴细胞

T淋巴细胞TLYMPHOCYTET淋巴细胞（Tlymphocyte）依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。外周血：约占淋巴细胞总数的65%～75%；胸导管：高达95%以上。内容T细胞的分化发育T细胞表面分子及作用T细胞亚群T细胞的功能第一节T细胞的分化发育来自骨髓的祖T细胞（Tlineageprogenitor,pro-T）从胸腺皮髓交界处进入胸腺；pro-T细胞首先移行至胸腺皮质外层，再逐渐向深皮质区、皮髓交界和髓质区迁移并逐渐分化发育成熟；最终，发育成熟的T细胞进入外周淋巴器官。胸腺微环境对于T细胞分化成熟的的重要性在分化早期，T细胞经历祖T细胞（pro-Tcell）和前T细胞（pre-Tcell）。此时，胸腺细胞既不表达CD4，也不表达CD8，称为双阴性(doublenegative,DN)T细胞。pro-T期β链基因开始重排。pre-T细胞表面表达pre-TCRpre-TCR由β链和pre-Tα链组成没有TCRα链表达CD3低表达一、双阴性细胞时期pre-T增殖活跃开始表达CD4和CD8，形成CD4+CD8+双阳性（doublepositive,DP）T细胞。α链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。CD3表达水平逐渐升高。α链重排抑制了δ链的重排，使定向分化为αβT细胞。TCR可以与自身肽-MHC分子进行识别和结合二、双阳性细胞时期细胞表面出现高密度TCRαβ和CD3，并组成TCR/CD3复合体。可以与自身肽-MHC结合双阳性T细胞经历阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟的CD4+或CD8+T细胞，获得自身MHC限制性和自身免疫耐受，能识别抗原介导免疫应答并参与调节免疫。T细胞一旦成熟，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官。三、单阳性T细胞时期四、阳性选择在胸腺皮质区发生的，双阳性T细胞与胸腺上皮细胞递呈的自身肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物反应；不能与自身肽-MHC分子结合或亲和力过高的DP细胞被克隆清除（95%左右的细胞），TCR与自身肽-MHC分子以适当的亲和力结合的T细胞继续分化；若识别自身肽-MHC-I类分子复合物，DP细胞表面CD8分子表达水平增高，CD4分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4-CD8+单阳性细胞；若识别自身肽-MHC-II类分子复合物，DP细胞表面CD4分子表达水平增高，CD8分子表达水平降低甚至丢失，变成CD4+CD8-单阳性细胞；结果：获得自身MHC限制性五、阴性选择在胸腺内皮髓交界区发生，与胸腺髓质上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞表面表达的自身肽-MHCI/II分子复合物结合。能与自身抗原肽-MHC分子复合物高亲和性结合的SP细胞，则停止发育，不能结合的SP细胞则发育为成熟的T细胞。结果:清除了自身反应性T细胞克隆,产生自身耐受-中枢免疫耐受V区基因TCR的βδ链V、D、J基因TCR的αγ链V、J基因C区基因位于V区的下游六、TCR胚系基因结构及其重排第二节Ｔ细胞的表面分子及其作用TCR-CD3复合体辅助受体CD4和CD8分子协同刺激分子丝裂原受体其他表面分子一、TCR-CD3复合体TCR类型：TCR、TCR功能：特异识别MHC分子提呈的抗原肽（3个CDR）CD3构型：和免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM）功能：转导T细胞活化的第一信号TCR与CD3分子以非共价键形式结合功能：是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽，而CD3转导T细胞活化的第一信号。TCR抗原肽MHCT细胞抗原提呈细胞CD465%左右的外周血T细胞表达单链，胞外区4个Ig样区与MHCII类分子2非多态区结合CD4+T细胞分为辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg）CD835%左右的外周血T细胞表达αβ异二聚体，胞外区各1个Ig样区与MHCI类分子3非多态区结合CD8+T细胞：细胞毒性T细胞（CTL）二、CD4和CD8分子CD4和CD8分子是T细胞的辅助受体分子CD4和CD8分子参与TCR活化信号的转导CellularandMolecularImmunology,7thEditionCD4是HIV包膜糖蛋白gp120受体三、协同刺激分子CD28B7家族CTLA-4B7家族ICOSB7家族PD-1PD-L1/PD-L2CD2(LFA-2)α-CD2或绵羊红细胞CD45CD22CD40LCD40LFA-1ICAM-1T细胞靶细胞或APC细胞初始T细胞完全活化需双信号：第一信号：TCR识别APC或靶细胞提呈的抗原肽-MHC分子复合物，CD3向胞内转导第二信号：协同刺激信号1、CD28表达：90%CD4+T细胞、50%CD8+T细胞配体：B7-1（CD80）和B7-2（CD86）作用：胞内区含ITAM基序，参与传递T细胞活化的第二条信号2、CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,又名CD152）表达：活化的T细胞配体：B7分子，亲和力显著高于CD28胞内区含有ITIM(immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM)作用：与B7分子结合抑制T细胞活化信号转导3、ICOS（induciblecostimulator，又名CD278）表达：活化的T细胞配体：ICOS-L作用：在CD28后起调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖4、PD-1(programmeddeath1)表达：活化的T细胞配体：PD-L1和PD-L2。作用：抑制T、B细胞的增殖及细胞因子的释放，参与外周免疫耐受的形成5、CD2（LFA-2即淋巴细胞功能相关抗原2）又称绵羊红细胞受体（E受体）表达：95%成熟T细胞、50-70%胸腺细胞、部分NK细胞配体：LFA-3（CD58）作用介导T细胞与APC间粘附；为效应T细胞提供活化信号CD2抗体与CD2结合可旁路激活T细胞玫瑰花环实验6、CD45（白细胞共同抗原，leukocytecommonantigen,LCA）表达：所有白细胞异构体：单链，4种异构体（CD45RA,CD45RB,CD45RC,CD45RO）CD45RA：初始T细胞CD45RO：活化或记忆性T细胞作用：细胞间粘附和协同刺激信号传导7、CD40L(CD154，TNFSF)表达：活化的CD4+T细胞配体：CD40作用：促进APC和T细胞的活化；参与B细胞应答8、LFA-1（Integrin家族）配体：ICAM-1（IgSF）作用：介导粘附，参与T细胞活化、增殖、分化、归巢CD58LFA-235四、丝裂原（mitogen）结合分子丝裂原与淋巴细胞表面受体结合后，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，可激活某一类淋巴细胞的全部克隆。T细胞丝裂原：刀豆蛋白A（ConA）,植物血凝素（PHA）,商陆丝裂原（PWM）B细胞丝裂原：脂多糖/内毒素（LPS），葡萄球菌蛋白A（SPA），商陆丝裂原（PWM）非特异性淋巴细胞多克隆激活剂•细胞因子受体（如IL-2R）；FasL等五、其它表面分子根据活化阶段分类根据TCR的组成分类根据辅助受体分子分类根据功能特征分类第三节T细胞的分类和功能初始T细胞naiveTcell（Tn）表达：CD45RA和L-selectin等作用：参与淋巴细胞再循环；识别抗原，无免疫效应效应T细胞effectorTcell（Teff）表达：高亲和力IL-2R、CD45RO等作用：发挥细胞免疫的主要细胞记忆性T细胞memoryTcell（Tm）表达：CD45RO等作用：介导再次细胞免疫应答一、根据活化阶段分类初始、效应和记忆T细胞的区别二、根据TCR组成分类αβT细胞约占T细胞的90～95%识别与MHC分子结合的多肽是参与特异性细胞免疫的主要细胞γδT细胞约占T细胞的5～10%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞；TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别非肽类分子，无MHC限制性主要功能：抗感染，抗肿瘤CD4+T细胞外周血中占65%识别MHCII类分子提呈的13-17个氨基酸残基的外源性抗原肽分化为CD4+Teff细胞，包括辅助性T细胞和调节性T细胞CD8+T细胞外周血中占35%识别MHCI类分子提呈的8-10个氨基酸残基的内源性抗原肽分化为CD8+Teff细胞，主要是细胞毒性T细胞，特异性杀伤靶细胞三、根据辅助受体分子分类辅助性T细胞(helperTcell，Th)细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell，CTL或Tc)调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)四、根据免疫效应功能分类1、辅助性T细胞（CD4+Th细胞）Th1细胞•IL-12，IFN-γ刺激Th0细胞分化为Th1•分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等•主要介导抗胞内病原体感染为主的细胞免疫Th2细胞•IL-4和可溶性抗原是Th0分化为Th2的关键因素•分泌IL-4、5、6、10等•主要辅助体液免疫应答，参与超敏反应和抗寄生虫感染Th17细胞•IL-6，TGF-β，IL-23和IL-1等参与其分化•分泌IL-17、IL-21、IL-22•介导炎性反应和固有免疫1、辅助性T细胞（CD4+Th细胞）Th22细胞•主要分布在皮肤表皮层，参与皮肤炎性反应和组织修复•分泌IL-22，IL-13和TNF-αTh9细胞•由Th2经TGF-β和IL-4诱导产生•分泌IL-9•与自身免疫病、过敏性炎性反应相关Tfh细胞（folicularBhelperTcell，Tfh）•位于淋巴滤泡区，故名滤泡辅助性T细胞•分泌IL-21，又称Th21细胞•辅助B吧在生发中心的存活、增殖和分化2、细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell，CTL或Tc)CD8+Teff识别内源性抗原肽-MHCI分子复合物作用通过释放穿孔素(perforin)、颗粒酶(Granzyme)、颗粒溶解素granulysin及淋巴毒素LTα对靶细胞特异性杀伤FasL/Fas结合,诱导细胞凋亡THEKISSOFDEATH3、调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)表型：CD4+CD25(IL-2R链)+Foxp3+介导免疫抑制作用：直接接触抑制；TGF-β，IL-10间接抑制自然性Treg（naturalTregcells，nTregs）•又称胸腺Treg（tTreg），占外周血CD4+T细胞的5-10%诱导性Treg（inducibleTregcells，iTregs）•又称适应性Treg（aTreg），主要包括Tr1和Th3其他型TregCD8+TregTreg直接抑制效应T细胞Treg通过抑制APC间接抑制T细胞活化T细胞T细胞T细胞CD4+CD8–CD4–CD8+杀伤性T细胞非特异性免疫辅助性T细胞调节性T细胞（Treg）T细胞的三个功能性亚群效应分子亚群TCR配体作用靶目标应答类型表面表达分泌性CD4+抗原肽+胞内感染的CD40LIFN-,GM-CSF,TNF-细胞免疫Th1II类分子巨噬细胞FasLIL-3,TNF-,IL-2CD4+抗原肽+抗原特异性CD40LIL-4,IL-5,IL-10,IL-13,体液免疫Th2II类分子B细胞GM-CSF,TGF-CD8+抗原肽+感染病毒的FasL穿孔素,粒酶，IFN-,-细胞免疫CTLI类分子靶细胞TNF-,TNF-FundamentalImmunologyBalance=HealthTh1Th2TH3Il-2,TNF,IFN-γIL-4,IL-10Imbalance=DiseaseTh2Th3I