CML治疗解析

福建医科大学附属协和医院血液科沈建箴慢性髓性白血病CML慢性髓性白血病－CML又称为：慢性粒细胞白血病，是白血病的一种，属于恶性肿瘤病因与体内出现染色体突变有关－－出现费城（Ph＋）染色体特征:是骨髓中髄细胞恶变产生大量异常粒细胞的一种疾病－－白细胞升高12345678101191213141516171819202122XYCML的细胞遗传学异常：费城染色体CML的发病概况成年人，CML占所有白血病例的15%在儿童较少见：5%有可靠数据的国家之间比较发病率基本相同：年发病率在1-2/10万人发病中位年龄45-55岁CML患者的12%-30%年龄大于60岁CML的临床表现~40%患者无症状常见症状乏力体重减轻厌食腹胀常见体征触诊脾肿大常见实验室检查白细胞计数增加血小板增多贫血嗜碱粒细胞增多慢性期中位持续时间5-6年加速期中位持续时间6-9个月急变期中位生存时间3-6个月疾病晚期未经治疗的CML临床过程的演变CML药物治疗的发展1953年，“白消安”1960年，“羟基脲”成为一线治疗方案20世纪80年代，开始应用“IFN-α”1999年，FDA批准“Imatinib”用于治疗CML2001年，“Imatinib”在美国批准上市2002年，“Imatinib”在我国以“格列卫”(Glevic)之名批准上市目前，“Imatinib”是ph(+)CML各期的一线治疗药物新药的发展：AMN107，Dasatinib······CML各种治疗方法的生存曲线ChronicPhaseCMLSurvivalbyTherapyType0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Year1Year4Year7Year10Year13Year16Year19PercentofPatientsAliveBMTIFNGLIVECOTHERallCMLexpectedCML疗效监测的方法疗效监测对指导患者治疗具有关键意义疗效监测方法:血细胞分析细胞核型分析：常规细胞遗传学原位荧光杂交（FISH）实时定量逆转录多聚合酶链反应（RQ-PCR）CML治疗反应治疗方式治疗目的羟基脲血液学缓解干扰素遗传学缓解伊马替尼分子生物学缓解异基因造血干细胞移植治愈CML治疗的现状迄今为止异基因造血干细胞移植仍是已证实的可治愈CML的唯一有效方法，尤其是在CML慢性期；分子靶向治疗药物在CML临床治疗上成功应用，“Imatinib”显示出其明显益处。2008NCCN指南将其提升到一线治疗010020030040020002001200220032004NATIONALMARROWDONORPROGRAM®©2005TransplantrecipientswithCML（NMDP，Fiscalyears2000-2004）NumberofRecipients干扰素治疗时代IFN-：多效能细胞因子抗病毒抑制细胞增殖免疫调节诱导分化IFN-IFN-：抗肿瘤机制直接抗肿瘤作用调控肿瘤细胞的生长和分化抑制某些癌基因的表达下调促血管生成因子间接抗肿瘤作用调控机体抗肿瘤免疫反应增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性IFN-：治疗CML机理直接抗细胞增殖作用间接通过免疫系统，非特异提高抗白血病细胞介导的反应使ph(+)细胞HLA分子表达增加，更易被抗原递呈细胞和T淋巴细胞识别IFN-治疗CML的发展20世纪80年代，开始应用IFN-明确替代常规化疗前瞻性随机研究：IFN-优于常规化疗的单药化疗疗效IFN-与HU、LDAra-C、HHT联用IFN-与Allo-HSCT？IFN---第一个能使CML达到遗传学缓解的药物BonifaziFetalBlood200198(10):2074~81IFN-α被认为是治疗低危CML及无法接受Allo-HSCT的标准治疗；几项随机性研究及meta分析显示，IFN-α较羟基脲(p=0.001)或白消胺(p0.001)有明显优势；意大利协作组报道，低危CML或年龄32岁者接受IFN-α单药治疗的10年存活率与Allo-HSCT相近。IFN-能否治愈CML？CML治愈概念：细胞遗传学缓解（CGCR）现有技术：BCR-ABL转录水平ph(+)细胞争论：IFN-→CGCR－－是否稳定？IFN-治疗CML的疗效IFN-治疗CML的疗效血液学缓解为61～80%（中位缓解率为64%）细胞遗传学改善为29～65%主要细胞遗传学缓解为15～30%IFN-治疗CML获得细胞遗传学疗效的时间一般比较长；M.D.Anderson癌症中心对274例CML-CP早期患者应用IFN-治疗：完全细胞遗传学反应的中位时间为22个月部分遗传学缓解的中位时间为18个月微小细胞遗传学缓解的中位时间为12个月IFN-治疗后获得持续缓解的患者占25%IFN-治疗CML的疗效IFN-治疗CML-CP细胞遗传学变化与生存率的关系IFN-治疗12个月时细胞遗传学反应类型从IFN-治疗12个月起5年生存率完全细胞遗传学缓解[ph(+)0]90%部分细胞遗传学缓解[ph(+)35%]85%微小细胞遗传学缓解[ph(+)35~90%]70%无细胞遗传学缓解[ph(+)90%]30%IFN-治疗CML面临的问题只有极少部分患者能消除ph(+)克隆低位组患者的疗效明显优于中危及高危组患者的疗效早期治疗明显优于晚期治疗加速期及急变期的疗效不佳IFN-治疗CML的疗效IFN-的副作用轻中度流感样症状：90%患者可出现慢性不良事件：疲乏、消瘦、抑郁、失眠、认知障碍、胃肠道不适、肾功能不全、全血细胞减少、神经和精神方面的副作用在年龄较大的人中耐受性差改善其制剂可减轻其副作用，如长效人重组IFN-IFN-治疗的持续时间问题反应不佳或有反应继之不佳，是否使用？稳定的完全反应者是否要继续治疗？意大利研究组的经验：下列状况停用IFN-α6个月后未达到血液学完全缓解IFN-α1年后细胞遗传学反应不明显[ph(+)＞35%]IFN-α2年后未达主要细胞遗传学反应[ph(+)＞35%]失去细胞遗传学反应IFN-与Allo-HSCT关系有争议A.移植前应用IFN-α治疗超过6-12月，与非白血病相关死亡率有关，并可降低生存率；B.移植前90日内停用IFN-α，或是仅使用较短期的IFN-α治疗（中位时间，2个月），对HLA相合的同胞Allo-HSCT没有不良影响。Version1.2003,06/25/03©2003NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.NCCN.IFN-治疗CML小结IFN-α能使部分CML患者获细胞遗传学缓解；IFN-α联合HU、LDAra-C、HHT可增加疗效；低危CML对IFN-α较高危CML有更良好反应；IFN-α对CML-CP晚期、CML-AP、CML-BP患者疗效较差；IFN-α与Allo-HSCT关系有争议；IFN-治疗CML-CP10年生存率40%（化疗者为5-10%），IFN-能否治愈CML？伊马替尼治疗时代ImatinibMesylateDrukeretal.NatMed.1996;2:561C29H31N7O•CH4SO3分子量589.71992年，首次合成“Imatinib”特异性的高效酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinasesinhibitors,TKI）可作用于ABLKITPDGFR-A/BImatinib作用机理Imatinib能够特异性地与Bcr-Abl的ATP结合位点特异性结合，从而阻断ATP与Abl结合，抑制该酶的活性，抑制Abl将ATP上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的底物蛋白，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞的功能。Imatinib在CML各期的主要细胞遗传学缓解率明显优于IFN-O’BrienSG,GuilhotF,LarsonRA,etal.NEnglJMed.2003;348:994-1004TalpazM,SilverRT,DrukerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539KantarjianH,SawyersC,HochhausAetal.NEnglJMed.2002:346:645-652..Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.KantarjianHM,GilesFJ,O’BreinSM,etal.HematolOncolClinNorthAm.1998;12:31-80.*数据来源于IRIS研究——一项Imatinib单药治疗与IFN-＋AraC联合治疗的直接比较†数据来源于4个独立的临床研究，其中包括：3个IFN-治疗失败后换用Imatinib治疗慢性晚期、加速期或急变期的CML患者的研究；1个IFN-治疗各期CML患者的研究慢性早期：从诊断到少于12个月慢性晚期：诊断后超过12个月10080604020085%*22%*60%8%24%7%18%0%慢性早期*慢性晚期†加速期†急变期†ImatinibIFN-患者缓解率（％）终末期还可因为血小板太低而无法规律用药,甚至于被迫停药。慢性早期应用Imatinib使近80%的患者获得完全细胞遗传学缓解优于IFN-+Ara-CImatinib作为一线用药能使超过3/4的患者获得完全细胞遗传学缓解（Ph0）*应用Kaplan－Meier分析法根据意向－治疗的原则进行评估，交叉换组不计O’BrienSG,GuilhotF,LarsonRA,etal.NEnglJMed.2003;348:994-1004Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.10080604020076%*P0.00114%ImatinibIFN-＋AraC完全细胞遗传学缓解率缓解率（％）Imatinib治疗的分子学缓解率显著高于IFN-+Ara-C联合治疗BrandfordS,WalshS,RudzkiZ,etal.Blood.2002;100:96a.Abstract352.HughesT,KaedaJ,BrandfordS,etal.Blood.2002;100:93a.Abstract345,*慢性早期CML患者数据基线对数下降值00.51.01.52.02.53.03.536912181.42.32.52.91.00.91.00.70.43.2IFN-＋AraCImatinib治疗月数•在12个月时，Imatinib减少bcr-abl表达的作用比IFN-＋AraC联合治疗高出2个对数级•在治疗12个月后，39％应用Imatinib治疗获得完全细胞遗传学缓解的患者的bcr-abl表达降低≥3个对数级；而应用IFN-＋AraC治疗的患者中仅有2％的患者获得完全细胞遗传学缓解Imatinib治疗的细胞遗传学缓解速度显著优于IFN-+Ara-C联合治疗O’BrienSG,GuilhotF,LarsonRA,etal.NEnglJMed.2003;348:994-1004治疗月数缓解率（％）bcr/abl转录水平的变化（治疗12个月）0%20%40%60%80%100%%ofallpatientsImatinibIFN+Ara-C=4logreduction3log2log2logNoCCyR32%7%23%20%18%93%3log4logO’Brienetal.NEnglJMed.2003;348:994伊马替尼一线治疗：12个月和60个月时累积获得的最佳疗效年所有事件*AP/BC1st5.5%2.1%2nd2.3%0.8%3rd1.1%0.3%4th0.4%0%伊马替尼一线治疗：当患者达到CCyR以后每年疾病进展