急性缺血性脑卒中诊断要点及临床试验受试者入选标准

发布日期20061120栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题急性缺血性脑卒中诊断要点及临床试验受试者入选标准作者王水强部门正文内容审评四部审评八室王水强摘要：本文简明扼要地介绍了急性缺血性脑卒中诊断要点及临床试验受试者入选标准。关键词：急性缺血性脑卒中，诊断，临床试验，入选标准。脑卒中又名中风、脑血管意外。急性脑卒中是由于供应部分脑组织的血流突然中断或脑内血管破裂以致血液漏至脑细胞周围间隙所致。由于（1）血流突然中断或（2）脑组织或其周围突然出血，脑细胞不能从血液中获取氧和营养物质而死亡。卒中症状包括突然麻木或无力，特别是一侧肢体麻木、无力；突然意识混乱或言语不清、理解力障碍；突然出现一眼或双眼视力障碍；突然不能行走，头晕，平衡或协调丧失；无原因的突然严重头痛等。脑卒中有两种类型：缺血性脑卒中、出血性脑卒中。本文简要介绍急性缺血性脑卒中即脑梗死（血凝块或血栓阻断脑血流，脑局部缺血、缺氧所致的局灶性脑组织缺血性坏死或软化）的诊断要点、临床试验受试者入选标准，希望对有关临床试验有所助益。本文不涉及短暂性脑缺血发作（TIA）的有关问题。一、缺血性脑卒中的诊断要点（一）临床诊断缺血性脑卒中包括动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞二种情况，其主要临床特点如下：1、多数在静态下急性起病，动态起病者以心源性脑梗死多见，部分病例在发病前可有TIA发作。2、病情多在几小时或几天内达到高峰，部分患者症状可进行性加重或波动。血栓性脑梗塞发病较缓慢,多逐渐进展或呈阶段性进行,多与脑动脉粥样硬化有关,也可见于动脉炎、血液病等。脑栓塞多为急骤发病，多数无前驱症状，栓子的来源可为心源性或非心源性,也可同时伴有其他脏器、皮肤、粘膜等栓塞症状。3、临床表现决定于梗死灶的大小和部位：（1）主要为局灶性神经功能缺损的症状和体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、失语、共济失调等。（2）部分可有头痛、呕吐、昏迷等全脑症状。（二）影像学诊断1、CT扫描：（1）头颅CT平扫是最常用的检查，但是对超早期缺血性病变和皮质或皮质下小的梗死灶不敏感，特别是后颅窝的脑干和小脑梗死更难检出。（2）早期征象：MCA高密度征、豆状核模糊征、岛带征、灰白质界限不清、逗点征（Dotsign）、脑沟变浅、侧裂变窄等。2、核磁（MRI）显象：MRI、MRA（1）常规扫描对发病几个小时内的脑梗死不敏感。（2）弥散加权成像（Diffusion-weightedimaging，DWI）可早期显示缺血组织的大小、部位，甚至可显示皮质下、脑干和小脑的小梗死灶。早期梗死的诊断敏感性达到88%～100%，特异性达到95%～100%。（3）灌注加权成像（Perfusion-weightedimaging，PWI）改变的区域较弥散加权改变范围大，目前认为弥散-灌注不匹配区域为半暗带。（4）磁共振血管成像（MRA）对判断受累血管、治疗效果有一定的帮助。二、受试者入选标准在急性脑卒中的临床试验中，多以急性血栓性脑梗塞、急性脑栓赛患者为受试对象。对于特定的临床试验，需根据试验目的、拟研究的目标适应症人群确定受试者入选标准。一般情况下，对于急性缺血性脑卒中的临床试验，其受试者入选标准大致如下：1、年龄：18～81，85，30～85，40～85；18～25；2、性别：男性或女性。有的试验对女性有些特殊要求（外科绝育，绝经至少1年，未妊娠并通过血清妊娠试验证实，采用可靠的避孕方法）。3、临床诊断为急性缺血性脑卒中的患者：一般情况下，应有缺血性脑卒中症状、半球梗塞的临床体征-即偏瘫。应依据公认的诊断标准确定诊断。急性脑卒中定义为突然发生可测定的神经缺失，假定是继发于病灶部位的脑缺血。卒中发作时间定义为患者知道没有临床神经缺失的最后时间，对于醒来时发现卒中症状的患者，考虑卒中发生于患者开始入睡时。症状持久存在或恶化。在设有溶栓或抗凝治疗时，未控制高血压的急性缺血性脑卒中患者需控制血压。4、NIHSS（NationalInstitutesofHealthStrokeScale）量表评分：在NIHSS方面，患者至少有一项严重、可测定的功能缺失：（1）语言，失语分值1；（2）运动能力，上肢或下肢1；（3）视觉，最好视觉分2；（4）注意力，注意分2。因此，如果神经缺失在语言或运动能力方面，患者的NIHSS总分的最低分可能为1分。基于目前rt-PA静脉给药的临床实际，没有作为排除标准的最大分值，甚至于严重半球或脑干功能缺失的患者也是合适的。所有类型缺血性脑卒中的患者和所有血管分布区都可入选。在不同的试验中，对基线NIHSS分值的要求可能会有一定差别。在国外数个正在进行的临床试验中，入选患者基线NIHSS分值的标准如下：（1）1～22分；（2）3～20分；（3）≥4分；（4）4～23分；（5）4～24分；（6）＞5分；（7）5～18分；（8）5～20分；（9）5～25分；（10）6～22分；（11）＞7分；（12）≥10分；（13）＜15分；（14）左半球卒中NIHSS≤21分，其他部位卒中NIHSS≤16分。综上可见，在具体的临床试验中，应根据受试药物的预期效应、试验目的选择合适的受试人群。5、急性缺血性脑卒中发病时间：设有rt-PA溶栓治疗组的临床试验，需符合溶栓治疗的标准，需选择发病早期的患者，要求能够在急性缺血性脑卒中发病3小时内开始静脉溶栓治疗。不涉及溶栓治疗问题的其他药物临床试验，应根据受试药物的作用机制、研究目的等综合考虑，就急性缺血性脑卒中的发病后时间确定科学、合理的入选标准，一般规定能够在发病后一定时间内开始给药，如：可在卒中发病后6小时（7小时、8小时、9小时、12小时、24小时、48小时、72小时）内开始试验药物治疗。时间的确定需要具体问题具体分析，要有充分依据，不可盲目照搬文献数据，也不可随意拟定。6、CT或MRI扫描诊断：CT或MRI扫描显示急性缺血性脑卒中的早期病灶，与临床诊断一致。MRI评价包括弥散加权成像（Diffusion-weightedimaging，DWI）、灌注加权成像（Perfusion-weightedimaging，PWI）、核磁共振血管造影（MRA）、MRI灌注。最好能明确病灶部位，如大脑中动脉（middlecerebralartery，MCA）、大脑前动脉（anteriorcerebralartery，ACA）或大脑后动脉（posteriorcerebralartery，PCA）分布区的急性缺血性卒中。头部CT或MRI扫描未见颅内出血或可能增加出血危险性的大面积病灶。7、签署知情同意书：由试验受试者或其法定监护人签署书面的知情同意书。