妊娠期合理用药(1).

2020/8/111妊娠期和哺乳期妇女用药路桥南方妇产医院陈药师2妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。据统计,孕妇妊娠期间90%至少服用过1种药,40%至少服用过10种药,平均每人用过8种药,而经医师开处方的用药仅占20%烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2020/8/11人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧，再到理性认识的过程。60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没有特殊的考虑。如反应停事件、己烯雌酚事件。4典型事例（Ⅰ）Thalidomide反应停(沙利度胺)：瑞士诺华现用于控制瘤型麻风反应症镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德《柳叶刀》德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例2020/8/117典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用。2020/8/1170年代，恐慌Bendectin：抗组胺药多西拉敏+vitB61950～1960年被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。20世纪70年代被起诉有致畸性1982年后从市场上撤回此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国FDA批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的住院率明显上升。实际上以后证明孕期应用Bendectin并不增加致畸率。80年代后，理性认识异维A酸，基于应用沙利度胺致畸的经历，医药界认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药物。人类畸形的原因（％）：Wilson（1972）综合分析了5次国际讨论会的资料遗传因素25血缘遗传20染色体及基因变异5环境因素（母体内外环境、胚体微环境）10物理因素：放射、机械性压迫和损伤1生物因素：感染2-3（风疹、巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质4-5其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良1-2多因素/不明65如先心病，神经管畸形，面裂等药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。11药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2020/8/11“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物12妊娠期药代动力学特点吸收分布代谢排泄2020/8/1113妊娠期药物的吸收胃酸分泌减少，胃排空时间延长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加2020/8/1114血容量增加，血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％妊娠期药物的分布2020/8/11妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。15妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢.2020/8/1116妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。具体情况要综合分析，合理用药2020/8/1117药物在胎盘的转运2020/8/1118药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右,药物通过VSM到达胎儿大大增加。2020/8/1119胎盘转运药物的方式简单扩散作用主动转运胞饮作用2020/8/1120药物通过胎盘的影响因素药物的脂溶性脂溶性高进入。药物分子的大小分子量小易通过胎盘。药物的离解程度离子化程度低渗透快。与蛋白的结合力结合力与通过的药量成反比。胎盘血流量血流量大药物多2020/8/1121胎儿的药代动力学特点药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄2020/8/1122药物在胎儿体内的吸收胎盘转运药物的主要吸收方式，脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。羊膜转运药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2020/8/1123胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物浓度高.胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。2020/8/11静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。24胎儿药物代谢肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。肝脏代谢妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢胎盘和肾上腺。2020/8/1125胎儿药物的排泄妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。2020/8/1126妊娠期合理用药问题妊娠早期用药中期和晚期妊娠用药问题妊娠期用药原则2020/8/1127妊娠早期用药受精和着床期:“全”或“无”在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的妇女在受精前15-30天停药，以保证安全精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。2020/8/11受孕3-12周:药物致畸最敏感时期器官形成期胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。生长发育期：怀孕12周后至出生前许多药物可影响胎儿的器官功能如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症；四环素影响骨和牙的发育；氨基糖苷类可致第8对神经损害；一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性强烈的前列腺素合成抑制药（如吲哚美辛等）在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。妊娠中晚期用药30药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量药物暴露于胎儿的确切时间及长度母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态如母亲发热或营养不良，可诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性同时受其它化学药物的影响相同作用相加或逆向作用减弱2020/8/1131药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2020/8/11有些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。这说明药物的安全是建立在一个允许量的平台上的。32药物对胎儿危害的分类标准2020/8/11A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B类药。甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率342020/8/11C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。如氧氟沙星对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由。D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D类药。X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA分类中饮酒量少属D类，量多即归入X类。此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物，抗肿瘤药氨基蝶呤也属X类药物。对动物实验致畸的评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。1、所产生的畸形不是普通常见的，而是比较少见的、奇特的2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形的时间应该吻合3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有联系的可能性很小，也就是说，胎儿的畸形不是由母体疾病引起的4、文献有同样的资料报告，也就是说，其他医院或地区也有发现类似的病例5、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。1973年伊藤士提出确定某个药物有致畸作用的标准药物致畸性的评定39药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：表7-1（P101）乙醇ACEI2020/8/1140妊娠期用药原则有明确诊断和用药指征。权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。单药有效的避免联合用药。必须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。2020/8/1141妊娠期常用药物抗感染药物强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药2020/8/1142抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB红霉素族ErythromycinB(替代青霉素耐药)呋喃妥因NitrofurantoinB（泌尿道）2020/8/1143链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物致核黄疸。以下抗生素须引起足够重视2020/8/1144