复发性流产

反复性自然流产(RSA)诊治进展反复性自然流产流行病学免疫因素占65%不明原因占23%遗传因素占6%内分泌因素占5%解剖因素占1%与流产有关的自身抗体非器官特异性自身抗体是针对存在于不同组织的共同抗原的抗体。如:抗磷脂抗体(APA)﹑抗核抗体（ANA）﹑抗DNA抗体等。器官特异性自身抗体是指只针对某个特异性器官组织自身抗原的抗体。如:抗精子抗体(ASA)﹑抗卵巢抗体（AOA）﹑抗子宫内膜抗体(AEA)﹑抗甲状腺抗体﹑抗平滑肌抗体等。RSA中西医结合辨证分型母–胎免疫识别低下型母–胎免疫识别过度型母–胎免疫识别复杂型RSA中西医结合辨证分型母–胎免疫识别低下型封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体缺乏中医辨证:肾气不固，胎火上炎(封闭抗体阴性)。RSA中西医结合辨证分型母–胎免疫识别过度型自身免疫异常，同种免疫异常。中医辨证:湿气粘滞，气滞血瘀(磷脂抗体及血型抗体阳性)；肾阴虚火旺(透明带抗体阳性)。RSA中西医结合辨证分型母–胎免疫识别复杂型母–胎同种免疫识别低下；自身免疫及同种免疫异常。中医辨证:湿盛热积，肾虚血淤。实验室检查血栓前状态与复发性流产一﹑综合性筛查指标1﹑凝血四项:血浆凝血酶原时间(PT)↓，活化部分凝血活酶时间（APTT）↓，凝血酶时间(PT)↓。2﹑血浆凝血机能亢进动态评价血液流变学检测:红细胞压积↑;(2)血沉↑;(3)全血粘度↑;(4)血浆粘度↑;(5)红细胞电泳时间异常;(6)红细胞变形指数异常。血栓前状态与复发性流产二﹑相对特异性诊断指标1﹑血管内皮细胞受损:血管性血友病因子(vWF)测定内皮素–1(ET–1)测定2﹑血小板活化指标:血小板颗粒膜蛋白140↑(GMP140)3﹑凝血酶生成指标:血浆纤维蛋白肽A↑4﹑抗凝物减弱指标:抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性↓血浆蛋白S含量及活性↓。5﹑纤溶活性指标：血浆组织型纤溶酶原激活物(t–PA)↓血浆纤溶酶原激活剂抑制物–1(PAI–1)↑纤维蛋白(原)降解产物(FDP)和D–Ⅱ聚体均↑纤溶酶抑制剂(a2–PI)↑自身免疫型复发性流产一﹑与流产有关的自身抗体抗磷脂抗体(APA)抗核抗体（ANA）抗DNA抗体二﹑器官特异性自身抗体抗精子抗体(ASA)抗卵巢抗体（AOA）抗子宫内膜抗体(AEA)抗甲状腺抗体抗平滑肌抗体反复性自然流产封闭抗体磷脂抗体透明带抗体血型抗体淋巴细胞分型(亚群)治疗1.主动免疫疗法采用丈夫或者第三方淋巴细胞进行免疫治疗，有效率可达87%～96%。途径多以皮下注射为主（5～8点）。治疗从孕前开始!主动免疫疗法国内采用小剂量主动免疫疗法，每次免疫的淋巴细胞数量为20×106～40×106，每疗程进行2～4次主动免疫，每次间隔2～3周。解放军254医院马艳华，每疗程4次，每次淋巴细胞浓度为40×106，主动免疫疗法3个疗程后转阳率结果_____________________________________疗程1个疗程2个疗程3个疗程转阳率47.27%68.32%81.33%_____________________________________主动免疫疗法国外主张每次注射淋巴细胞的数量为100×106～120×106，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次间隔3周。每次治疗结束后进行CI指数检测，CI指数在40%以上者认为可以妊娠，鼓励患者在3个月内妊娠，如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程。孕后35天左右开始孕后第1次治疗，2周后进行第二次，方法同孕前。主动免疫疗法注意事项：用主动免疫疗法时应掌握适应证；严格无菌操作，避免发生血行性感染。被动免疫疗法—IVIG目前尚无明确的IVIG应用的指征，从目前研究来看，对于既往自然流产次数较多（≥4次）、年龄较大，应用其他治疗方法无效的、预后较差的复发性流产患者应用IVIG可能受益更大。文献报道，IVIG治疗同种免疫异常型RSA成功率在60%～86%，近年来也有达90%以上者。文献报道常用的方案有：被动免疫疗法—IVIGIVIG400～500mg/(kg·d)，连续1～3天，间隔3～4周1次，持续至孕26～32周。小剂量应用，每次200mg/kg，妊娠后间隔4周1次，至26～32周。在孕5～9周，IVIG剂量为25g/次，每周1次，9周后为每2周1次，直至孕14周。单疗程应用较大剂量IVIG，即妊娠后即予IVIG20g/d，连续5天。IVIG20g/次，3～4次/月。被动免疫疗法—IVIGIVIG治疗开始的时间一般在妊娠实验阳性后即开始应用，愈早效果愈好，也有研究在排卵前即开始应用。IVIG治疗APA阳性的RSA患者的机理目前尚不明确。GraphouO研究表明同种免疫异常型RSA患者应用IVIG可降低Th1细胞因子的产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放，维持Th1、Th2细胞因子的平衡，改善妊娠结局。由此可认为，IVIG治疗免疫异常导致的RSA效果是确定的，但是，目前尚缺乏明确的免疫指标来识别和筛选适合应用IVIG的RSA患者，治疗方案也尚无统一，加之IVIG相对昂贵，能否缩短疗程等问题有待于进一步研究。抗凝疗法包括低分子肝素（LMWH）、阿斯匹林﹑LMWH配伍小剂量阿斯匹林等。抗凝疗法TrioloG等将40例APA阳性的RSA患者随机分为两组，一组给予小剂量阿斯匹林及皮下注射LMWH治疗，另一组给予静注免疫球蛋白治疗，结果阿斯匹林组分娩率为84%，而免疫球蛋白组只有57%。DiejomaohMF等研究表明，小剂量阿斯匹林、LMWH和静注免疫球蛋白联合应用可以使APA阳性的RSA患者100%获得正常妊娠，阿斯匹林用量在75～100mg。抗凝疗法林其德报道，LMWH的适应证:血栓史和死胎史的RSA或D–二聚体↑的患者，用药时间从确定妊娠开始至生产前3天，起始剂量是5000U/d，后继剂量根据D–二聚体水平进行剂量调整，一般用量为5000U/d，8h一次，皮下注射。D–二聚体≤0.5可停药。抗凝疗法中大附二院张建平用法:血HCG诊断妊娠或B超确定宫内妊娠即开始用药(排除异位妊娠﹑判断胚胎宫内发育情况)，若胎儿发育正常；凝血–纤溶指标恢复正常，考虑停药。每月复查凝血–纤溶指标检测胎儿发育，若有异常重新用药。必要时治疗可维持整个孕期。一般终止妊娠前24小时停药。抗凝疗法徐亮等报道，肝素（5000～12000Uq12h）用药疗程从妊娠实验阳性或超声测及胚芽或胎心搏动至分娩前。由此认为，小剂量阿斯匹林、LMWH治疗RSA疗效确切，但LMWH用药指征、疗效监测及用药剂量调整、短期及长远效应等尚未得到更明确的确定。在使用阿斯匹林及肝素过程中，应密切监测D–二聚体和APTT，如D–二聚体降至0.3～0.4mg/L或APTT延长1.5倍以上停用肝素，还应注意观察不良反应如有无出血、过敏反应、血小板减少及骨质疏松等。免疫抑制剂疗法主要用于抗精子抗体、APA及其他抗自身抗体阳性和患者有自身免疫病的复发性流产。常用药物和方法是：口服强的松，5mg/次，每天1～3次，连用3～12个月；孕后立即皮下注射肝素，2次/d，直至孕36周末；口服阿斯匹林(50～75mg/d)+强的松(40～60mg/d)至APA转为阴性或妊娠晚期。免疫抑制剂疗法徐亮等给药剂量、疗程及适应证是：①泼尼松：起始剂量为5mg/d，用药疗程范围是16～33周；②阿斯匹林：起始剂量为25mg/d，最大剂量为50mg，用药疗程范围是13～38周。③肝素：起始剂量为5000U/d，或5000U,q12h、5000U,q6h，用药疗程范围是5～32周。免疫抑制剂疗法对抗心磷脂抗体（ACA）呈高滴定度者给泼尼松治疗，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，呈高凝状态者，给阿斯匹林+肝素治疗，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，或ACA呈高滴定度者，给阿斯匹林+泼尼松治疗，纠正成功率93.33%；ACA呈高滴定度和高凝状态者，给泼尼松+肝素治疗，成功率100%；血小板聚集性增高，ACA呈高滴定度和高凝状态者，给阿斯匹林+肝素+泼尼松治疗，成功率92.31%。免疫抑制剂疗法这可能与RSA患者体内存在的自身免疫性抗体包括APA、抗核抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体等有关，其中APA与RSA关系最为密切。APA是一组以狼疮抗凝物（LA）和ACA为代表的自身免疫抗体。研究结果表明，55%的自然流产与凝血功能增强和纤溶降低导致子宫螺旋动脉或绒毛血管血栓形成使胎盘灌注不良可能是RSA的原因之一。而肝素、阿斯匹林、泼尼松等起到活血、抗凝、抑制免疫反应的作用。使用避孕套3～6个月，可防止抗精子抗体产生。因此认为，应用免疫抑制剂治疗抗精子抗体、APA及其他抗自身抗体阳性和患者有自身免疫病的复发性流产患者，疗效是确定的，但为了避免可能出现的副作用，建议在用药过程中，设计各种药物的监测指标，通过调整药物剂量和疗程来保证监测指标维持在正常范围之内。目前治疗方案也尚未统一，有待进一步研究。中医中药疗法母–胎免疫识别低下型中医辨证:肾气不固，胎火上炎(封闭抗体阴性)。治则:补肾益气，清热安胎。处方:菟丝子12g杜仲12g续断12g桑寄生12g党参6g炒白术6g苏梗6g白芍9g黄芩18g制成冲剂，每包15g。中医中药疗法母–胎免疫识别过度型中医辨证:湿气粘滞，气滞血瘀(磷脂抗体及血型抗体阳性)。治则:清热利湿，养血活血。处方:茵陈15g制大黄12g栀子6g炒黄芩12g当归9g赤芍12g白芍12g益母草18g甘草6g。中医辨证:肾阴虚火旺(透明带抗体阳性)治则:滋补肾阴，倾泻虚火。处方:知柏地黄丸中医中药疗法母–胎免疫识别复杂型中医辨证:湿盛热积，肾虚血淤。治则:清热利湿，益肾活血。谢谢！