脂肪性肝病first

1脂肪性肝病(fattyliverdisease，FLD)脂肪肝的基本概念与分类脂肪肝(liversteatosisandfattyliver)是一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小，分大泡型和小泡型脂肪肝，类脂质沉积病属于特殊类型的小泡型脂肪肝。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型为主的脂肪肝。脂肪性肝病(fattyliverdisease)为一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型，临床上则根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(alcoholicliverdiseases,ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，有特定疾病命名，不属于普通脂肪性肝病的范畴。病因学脂肪肝的病因和诱因众多。1营养因素：如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。2化学因素：包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物，以及慢性酒精中毒。3内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。4遗传因素：包括Wilson病、乏β脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。5其他：包括HCV或HDV感染，炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。其中，肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。临床表现脂肪肝的临床表现主要与其病因、病理类型及其伴随疾病状态有关。包括脂肪肝本身所致的症象、原发基础疾病的表现，以及脂肪肝的并发症，特别是脂肪性肝2硬化和肝癌的表现。脂肪肝好发于中老年、男性。起病隐匿，临床症状轻微且乏特异性，有时症状缺如。无痛性肝肿大发生率75%以上。脾肿大的检出率低于25%。部分患者偶感肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适。酒精性肝病的临床表现一般重于NAFLD，但肥胖症、空回肠短路术后以及某些药物所诱发的亚急性非酒精性脂肪性肝炎临床表现明显，半年内迅速发生失代偿期肝硬化和肝功能衰竭。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显。实验室改变迄今尚无理想的定性和定量反映脂肪肝有无及其程度的实验指标。慢性脂肪肝ALT、AST、ALP、GGT和总胆汁酸等可轻度升高，转氨酶升高一般不超过2～4倍正常值上限，血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间多正常。如果血清转氨酶持续升高或明显异常则提示脂肪性肝炎，胆红素升高和PT延长反映脂肪性肝炎病情严重。血清纤维化指标的联合检测可反映是否已并发脂肪性肝纤维化和肝硬化。营养过剩性脂肪肝血清AST/ALT1，血清胆碱酯酶以及血糖、胰岛素、脂质和尿酸水平常升高。低血浆蛋白(包括白蛋白、转铁蛋白)以及低胆固醇血症和营养性贫血则提示营养不良。酒精性肝病常表现为AST/ALT2，AST、GGT和MCV显著升高，以及糖类缺乏性转铁蛋白与总转铁蛋白比值升高。此外，血清铜兰蛋白和肝炎病毒的血清免疫学和分子生物学指标的检测有助于脂肪性肝炎与Wilson病及乙肝和丙肝的鉴别诊断。预后与转归急性小泡性脂肪肝的预后与急性重症病毒性肝炎相似，病死率高达60%。慢性大泡性脂肪肝的预后相对较好，非酒精性脂肪肝又比酒精性脂肪肝预后要好。酒精性脂肪肝可直接通过中央静脉周围纤维化或酒精性肝炎进展为失偿期肝硬化，多数患者在5～10年内死于肝病相关并发症，偶亦死于脂肪栓塞、低血糖和重症胰腺炎。局灶性脂肪肝对健康无危害。肝炎后脂肪肝的预后主要取决于病毒性肝炎本身的进程，但同时合并的肥胖、糖尿病可促进其肝病进展。3非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)NAFLD的分类根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴；营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。根据病理改变，NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)，(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。发病机制NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积，胰岛素清除率下降，可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多,肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成，减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等；内毒素及TNFα的增高；胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高，以及细胞因子如TNFα、TGFβ1、γ-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。此外，铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。诊断标准一、临床诊断标准4凡具备下列第1~4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1.无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周40g；2.除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；3.除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；4.血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ-谷胺酸转肽酶、三酸甘油等水平增高；5.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；6.肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。(一)非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1.具备临床诊断标准1-3项；2.肝功能检查基本正常；3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二)非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1.具备临床诊断标准1-3项；2.血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周；3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准；4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三)非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1.具备临床诊断标准1-3项；2.影像学提示脂肪肝伴肝硬化；3.肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。三、影像学诊断脂肪肝：B超诊断依据：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据：肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见者为重度。肝硬化：影像学诊断依据为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。5治疗NAFLD的治疗原则主要为：(1)改善生活方式，如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物；(2)积极寻找并去除可能的病因和诱因；(3)处理原发基础疾病或伴随疾病；(4)伴有肝功能损害者应用保肝药物阻止慢性肝病进展；(5)建议终末期肝病患者接受肝脏移植。1处理原发基础疾病控制体重适用于体重过重/肥胖的NAFLD患者，目标体重指数为25kg/ｍ2。每月体重下降1～2kg为宜。中重度肥胖症或肥胖合并糖尿病、血脂异常、高血压等伴发疾病患者，可加用减肥药物如奥司他丁(赛尼可)，甚至进行胃成形手术。改善胰岛素抵抗和控制血糖除通过改变生活方式和药物减肥外，可加用二甲双胍、罗格列酮(文迪雅)等药物改善胰岛素抵抗，糖耐量损害和糖尿病患者则需接受胰岛素治疗。调整血脂紊乱适用于中重度原发性高脂血症患者。高脂血症合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素患者，对减肥、改善胰岛素抵抗等措施3～6个月仍无效者，可使用贝特类或他丁类调血脂药物。2保肝药物治疗一般选用1～2种药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查提示脂肪肝消退为止。(1)减少活性氧、拮抗脂质过氧化，如谷胱甘肽及其前体(还原型谷胱甘肽、β甜菜碱、Ｎ-乙酰半胱氨酸、Ｓ腺苷甲硫氨酸)、维生素Ｅ、水飞蓟素、二氯醋酸二异丙胺；(2)消炎、利胆、减少肝脏脂质含量，如熊去氧胆酸；(3)保护和修复生物膜，改善肝脏的脂质代谢、抗氧化、抗纤维化,如必需磷脂(多烯磷脂酰胆碱)；(4)改善肠道菌群紊乱、防治肠源性内毒素血症及其相关肝损伤，如乳酸杆菌、抗TNFα抗体或TNFα受体拮抗剂；(5)中医中药,如胆宁片。（6）脂肪细胞因子的应用：瘦素和脂联素(adiponectin)的应用尚处于药物临床试验阶段。3趋铁疗法适用于肝内铁负荷过度者。4终末期肝病的处理需防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症。疾病后期施行肝移植常是抢救生命的惟一选择，但肝移植后脂肪性肝炎复发率较高。6酒精性肝病(alcoholicliverdiseases,ALD)发病机制酒精性肝病发病机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关：1.肝脏酒精代谢产物损伤(1)乙醛的化学性损害。(2)氧化还原反应的改变。(3)氧应激与脂质过氧化。(4)线粒体损害。(5)铁负载。2.炎症(免疫)机制(1)TNFαmRNA、细胞间黏附分子-1、IL-8、IL-6、TGF-β细胞因子异常增加；(2)枯否氏细胞的激活和内毒素血症；(3)免疫反应:肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加合物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应。3.缺氧中央静脉周围肝细胞，易处于低氧状态，形成继发性损伤。4.营养机制继发性营养不良，使蛋白质、维生素和矿物质缺乏，如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。5.肝细胞凋亡程度增高。诊断标准一、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量40g/d（女性20g/d），或2周内有大量饮酒史(80g/d)。乙醇量换算公式为：g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(乙醇比重)。2.禁酒后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、和γ一谷氨酞转肤酶(GGT)明显下降，4周内基本恢复正常。肿大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。3.诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考：AST/ALT2、血清糖缺陷转铁蛋白增高、平均红细胞容量增高、酒精性肝细胞膜抗体阳性、血清谷氨酸脱氢酶/鸟氨酸氨甲酰转移酶0.6，以及早期CT测定肝体积增加，每平方米体表面积720cm3。应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量40g/d也会发生酒精性肝病。二、酒精性肝病临床分型诊断符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下：71.轻型酒精性肝病：有长期饮酒史，但肝功能检查基本正常，