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课程：新药研究思路与方法制作人：周李第十组：周李陈楠王珩天然药物化学研究与新药开发目录一.资料来源二.天然药物与人类的关系及新药的开发途径三.天然药物发展简要回顾四.天然产物在新药开发中的作用五.天然产物化学研究的发展趋势六.天然药物开发的策略七.结语一.资料来源资料来自：二.天然药物与人类的关系及新药的开发途径1.有关天然产物的概念及特点：(1)自从有人类历史以来,天然药物一直是人类防病治病的主要来源。(2)天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物。（3）天然产物的特点：有化学多样性、生物多样性和类药性。二.天然药物与人类的关系及新药的开发途径2.天然药物与人类的关系（1）.人类发展和进化的过程同也是人类不断与疾病做斗争的过程，天然药物也是最直接的药物来源。（2）.愈来愈多的疾病需要找到新的药物来治疗。如癌症艾滋等。（3）.一般药物如感冒解热的用量需求大。二.天然药物与人类的关系及新药的开发途径3.天然产物与新药开发的关系（1）.用化学合成的方法获得新药由于分离方法及立体异构等方面的影响变得越来愈难。（2）.天然产物为新药的开发提供了新的途径，如在青蒿中发现的青蒿素就是治疗疟疾的良好药物。三.天然药物发展简要回顾1.天然药物：来自自然界的可以缓解或治疗疾病的物质就是最原始的药物，并一代代流下来,国外称之为天然药物(naturalmedicines),我国称为中草药(Chineseherbalmedicines)或中药(Chinesemateriamedica,CMM)。无论哪种称谓都是指来源于自然界所有生物中的、具有明确治疗疾病作用的单一化学成分或多组分物质,包括来源于自然界的植物、动物、微生物、海洋生物等的活性物质。三.天然药物发展简要回顾在20世纪发明合成药物(syntheticmedicines)即所谓的西药(westernmedicines)之前,天然药物或中草药是唯一用于治疗人类疾病的药物。三.天然药物发展简要回顾2.意义重大、标志性天然药物的发现包括:（1）1805年21岁的德国药剂师FriedrichSertrner从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡(morphine),开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。三.天然药物发展简要回顾紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱(emetine)、马钱子碱(brucine)、士的宁(strychnine)、金鸡纳碱(cinchonine)、奎宁(quinine)三.天然药物发展简要回顾咖啡因(caffene)、尼古丁(nicotine)、可待因(codeine)、阿托品(atropine)、可卡因(cocaine)和地高辛(digitoxin)等具有活性的单体化合物。三.天然药物发展简要回顾但是,由于受到当时分离技术和结构鉴定技术限制,天然药物化学方面的研究进展相当缓慢,表现在主要集于酸性或碱性等易于处理的成分的研究上。三.天然药物发展简要回顾（2）.20世纪伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范围,同时也加速了其发展速度。三.天然药物发展简要回顾(3)20世纪50年代Wall博士从中国特有植物喜树CamptothecaacuminataDecne中分离出抗癌活性成分喜树碱(camptothecin),后经结构修饰诞生抗癌药物Irinotecan()和Topotecan（）;（4）.美国Merck公司筛选开发并于1987年被批准上市的用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物洛伐他汀(lovasatine)也是来源于自然的,最成功的、里程碑式的标志性天然药物之一,此药物的发现开辟了一种全新的治疗高血脂症的途径。三.天然药物发展简要回顾（5）.90年代从红豆杉中发现的抗癌药物紫杉醇(taxol)及其衍生物多烯紫杉(docetaxel)等,这些都是天然药物研究开发的成功例证。三.天然药物发展简要回顾(6).在中国,尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并且有着悠久的应用历史,但真正运用现代方法加以研究和开发却是在20世纪20年代由研究麻黄碱(ephedrine)开始的,这比西方要晚100年左右。1929年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐明了麻黄EphedrasinicaStapf中有效成分麻黄碱的药理作用和临床药效后,麻黄碱开始在世界范围内广泛用于治疗支气管哮喘。我国近50年来自行研究开发成功的新药90%以上与天然产物有关。三.天然药物发展简要回顾3.目前国外以天然产物作为药物主要有两类:(1).一类是单体成分,如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、利血平、青蒿素、紫杉醇等;(2).另一类是某一类混合成分,如银杏叶制剂等。四.天然产物在新药开发中的作用1天然产物是最大最好的药物来源库:20世纪90年代以组合化学为基础的高通量筛选逐渐成为世界大制药公司研发新药的主要途径尽管现在许多制药公司仍然将组合化学作为筛选药物的主要化合物来源的方法,但实践证明组合化学作为新药筛选工具还有待进一步完善和发展,至少到目前为止还远远没有取得人们预期的成果。四.天然产物在新药开发中的作用这就使全世界的科学家再次把目光投向了天然产物,相信大自然中肯定存在大量意想不到的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的物质。四.天然产物在新药开发中的作用认为天然产物仍然是开发新药特别是发现新的药物先导化合物的最重要源泉,以天然产物作为先导化合物开发新药的成功事例屡见不鲜。当然,天然产物作为药物也有其致命的瓶颈:一是结构相对复杂,不易进行结构修饰和全合成;二是在自然界中的量太低。四.天然产物在新药开发中的作用2.天然产物具有独特的生物活性机制:天然产物与生物体的相互作用具有其特殊性和复杂性,有的天然产物以单体原形形式在体内直接作用于特定靶点,有的进入体内经代谢后产生新的代谢产物然后再作用于特定靶点而发挥作用,还有的进入体内后通过调控内源性物质间接地发挥药理活性,或作用于不同的多个靶点(multitargets)并发生协同作用(synergiceffect)等。四.天然产物在新药开发中的作用如：石蒜中的加兰他敏(galanthamine)在人体内的代谢产物去甲基加兰他敏在选择性抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性上比加兰他敏强10倍;吗啡在体内的代谢产物吗啡6葡萄糖醛酸苷脑室内给药的镇痛活性比原形化合物强45倍。四.天然产物在新药开发中的作用3.天然产物具有立体构型的优势:药物的药效和毒性与其立体构型或构象有着密切的关系。众所周知麻黄碱和伪麻黄碱的立体构型不同药效也有明显差异。四.天然产物在新药开发中的作用从蛇足石杉中分离得到的石杉碱甲huperzineA,为一种高效AchE抑制剂,具有提高记忆效率的功能,是治老年痴呆症的一个非常有前景的药物,实验已经证明石杉碱甲的手性对其生物活性至关重要,(-)石杉碱甲抑制AchE活性的能力几乎是其外消旋混合物的2倍,是(+)石杉碱甲的33倍。五.天然产物化学研究的发展趋势由于陆地资源的减少,以开发海洋资源为标志的蓝色革命正在形成前未有的浪潮。天然产物研究的对象从传统的陆生动植物逐渐向海洋动植物、无脊椎动物、微生物等发展,并且从近海生物向极地海洋生物延伸。五.天然产物化学研究的发展趋势研究范围也从传统的萜类、生物碱类、甾体类等向结构更为复杂的聚醚类、大环内酯类、前列腺素类、超级碳链化合物以及生物活性内源性物质如多糖、多肽等延伸。五.天然产物化学研究的发展趋势海洋生物种类繁多、数量庞大,人们对海洋生物的研究还只是开始,且相当有限。下面是一些海洋药物的候选物五.天然产物化学研究的发展趋势六.天然药物开发的策略1.以化学研究为导向(chemicaloriented)的天然产物活性成分研究:其突出特点是以化合物为核心,也就是最传统的研究天然产物化学的方法。其研究程序通常是首先根据天然药物在传统医学或者民间应用情况,或者植物的亲缘关系等确定研究对象,有时也随机选取研究对象。六.天然药物开发的策略2.以生物活性为导向(bioassayguided)的天然产物活性成分研究:实际上是活性评价与化学活性成分的分离相结合的策略。其研究程序是首先通过生物活性的指标跟踪化学成分分离纯化的整个过程,确定需要分离的部位或组分以便更有效地获得有效成分,然后针对具有活性的部位或组分进行有选择的分离,直至获得活性理想的化学成分。六.天然药物开发的策略下面是天然药物研究开发流程图七.结语天然产物结构和生物活性的多样性不仅可以直接提供新药或药物先导化合物,更可以为化学合成和结构修饰提供灵感,天然产物在抗癌、抗感染、免疫和中枢神经系统药物等方面已经显示很大的优势。七.结语相信在25~35万种高等植物特别是以前未被重视的高大乔木、低等植物、数以百万计的昆虫、微生物特别是极地地区的微生物、植物内生菌和海洋生物中很可能存在着大量的具有超强生物活性的药物或药物先导化合物;原来没有触及的生物如深海和极地地区的微生物，无脊椎动物以及微量的生物类毒素等将会提供一些结构新颖、生物活性独特的次生代谢产物,自然界中数量庞大的生物永远是人类开发新药的源泉。七.结语谢谢大家