ROCKET-AF研究结果解读

利伐沙班ROCKETAF研究给房颤卒中预防带来的希望疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素•AF是一种高发疾病1–6–抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究–美国的患病率估计在1％左右1•在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7•在中国，AF患病率在男性中为1.4%，在女性中为0.7%8，总共约800万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008AF的患病率年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据1980–2000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的AF患者数(百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US预测*AF患者的数量预计还会增加相对危险度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62％100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62%(48–72%)在房颤卒中预防方面，维生素K拮抗剂优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,14–52%)对缺血性卒中而言，危险下降：46％(95%CI,27–60%)100500–50–100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相对危险度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999ESC2010指南推荐•重大危险因素:–既往脑卒中,TIA或系统性栓塞史–年龄≥75岁•临床相关非危大风险因素:–心衰或中重度LV收缩功能障碍(如LVEF40%)–高血压–糖尿病–女性–年龄65–74岁–患有血管疾病Cammetal,2010对至少有一项CHA2DS2-VASc危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂危险分层CHA2DS2-VASc评分推荐的血栓预防措施一个重大危险因素或≥2个临床相关的非重大危险因素≥2（高危）口服抗凝药一个临床相关的非重大危险因素1（中危）口服抗凝药物或阿司匹林倾向于口服抗凝药无危险因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓预防措施首选后者•存在众多食物和药物之间的相互作用•代谢的基因多态性•治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄•起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0华法林的使用局限性导致治疗不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目标范围6%低于目标INR13%INR在目标范围内15%未用华法林65%初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足2%60%38%中国资料-AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足1.HuD,etal.ChinJInternMed;43:491.2.HuD,etal.ChinJInternMed;42:157.3.ChinaQUESTInvestigators,Stroke2010;41:967-97451%5%44%普通人群1急性脑卒中患者390%住院患者210%华法林无抗凝剂阿司匹林利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂•商品名：拜瑞妥•直接、特异性、Xa因子抑制剂•半衰期：7-11小时•消除:–1/3肾脏排泄–2/3经细胞色素P450途径代谢•口服、每日一次、无需监测•临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;20082009年6月，拜耳中国与全球同步上市。拜瑞妥成为在国内上市的唯一的新型口服抗凝药物拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足华法林普通肝素LMWHs磺达肝癸钠拜瑞妥口服给药OOO每日服药一次O剂量复杂疗效可预测OO宽治疗窗OO起效迅速O无需监测OOO无发生HIT风险OO疗效优于依诺肝素OON/A无明显的药物相互作用OOOO2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究ROCKETAF试验结果在AHA2010上发布AHA：美国心脏协会；ROCKETAF：利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究Canada:750UnitedStates:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528CzechRep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569SouthAfrica:247Russia:1,292中国:496India:269Korea:204Taiwan:159HongKong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242NewZealand:11645个国家，1178中心，14264例患者入组（中国38个中心，496例患者入组）利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/双模拟(n~14,000)每月监测危险因素•心衰•高血压病•年龄75岁•糖尿病或•既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞（达到预设的非劣效性终点）No.atrisk:利伐沙班69586211578654684406340724721496634华法林70046327591155424461347825391538655华法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:0.001天事件发生率(%)利伐沙班利伐沙班华法林事件发生率%1.712.16AHA2010利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)POnTreatmentN=14,1431.702.150.79(0.65,0.95)0.015ITTN=14,1712.122.420.88(0.74,1.03)0.117利伐沙班好华法林好主要疗效终点显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率（安全性分析人群）AHA2010ITT=intentiontotreat（意向治疗分析）主要次级疗效终点利伐沙班显著降低出血性卒中的发生率利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-valueCV死亡，卒中，栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034卒中类型出血缺血不明原因0.261.340.060.441.420.100.59(0.37,0.93)0.94(0.75,1.17)0.65(0.25,1.67)0.0240.5810.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003MI0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡率血管源性非血管源性不明原因1.871.530.190.152.211.710.300.200.85(0.70,1.02)0.89(0.73,1.10)0.63(0.36,1.08)0.75(0.40,1.41)0.0730.2890.0940.370基于安全性分析人群发生率为每100病人年主要安全性终点出血事件的发生率相当利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value大出血和临床相关的非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576临床相关的非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation利伐沙班华法林事件发生率或N(发生率)事件发生率或N(发生率)HR(95%CI)P-value大出血血红蛋白下降2g/dL输血(2单位)关键器官出血致死性出血3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003颅内出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019实质内出血37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060心室内出血2(0.02)4(0.04)硬膜下出血14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051蛛网膜下腔出血4(0.04)1(0.01)EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulation主要安全性终点利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当数值为百分比基于安全性集利伐沙班(N=7111)华法林(N=7125)所有不良事件所有严重不良事件因不良事件导致药物停用82.437.315.782.238.215.2鼻出血外周性水肿头晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT升高3x正常上限5x正常上限3x正常上限且总胆汁酸2x正常上限2.91.00.42.91.00.5对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性•利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％安全性•出血事件和不良事件发生率与华法林相当•利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果•ThankYou!