西格列汀-(1)

二甲双胍联合西格列汀病历分享•甘某，男，52岁，个体户•主诉：发现血糖升高1年余。•现病史：患者病初有明显“三多一少”症状，无视物模糊、手足麻木、双下肢水肿等，测得随机血糖15.0mmol/L，一直服用“盐酸二甲双胍片0.5gtid”降糖至今，随访空腹血糖波动在9-10mmol/L左右，未常规监测餐后血糖。因血糖控制欠佳来我院就诊。•既往史：高血压病史2年，最高血压180/90mmHg，现服用“北京降压零（剂量不详）”控制血压，未正规监测血压。病情摘要入院体格检查•体重:68Kg，身高：165cm，腰围：82.5cm•BMI:24.9kg/m2•血压：156/92mmHg•体型偏胖•心、肺、腹未见明显异常•双下肢无凹陷性水肿实验室检查三大常规、肝肾功能正常血脂TG：4.44mmol/L，TC：6.47mmol/L，HDL:1.81mmol/L，LDL:3.35mmol/LHbA1c7.9%ACR3.34g/mol神经传导速度正常心电图、胸片未见异常颈血管未见异常心脏彩超未见异常腹部彩超轻度脂肪肝眼底造影未见明显异常血糖（mmol/L）C肽（ng/ml）0分9.71.0130分11.81.5160分16.62.49120分17.12.88180分16.82.95实验室检查OGTT及C肽释放试验：病史特点总结中年男性病程1年血糖控制不达标胰岛功能欠佳合并高血压脂代谢异常糖尿病慢性并发症目前诊断1、2型糖尿病糖尿病肾病(A2G1期)2、高血压病(3级很高危组)3、混合性高脂血症4、脂肪肝下一步治疗?2012ADA-EASD立场声明：倡导以患者为中心的2型糖尿病管理新模式降糖目标和降糖策略必须个体化饮食、运动和患者教育，仍是所有2型糖尿病治疗方案的基石无禁忌证时，二甲双胍是首选的一线降糖药物在二甲双胍基础上额外增加1到2种口服药物或注射药物进行联合治疗，旨在尽可能减少副反应为控制血糖，很多患者最终需接受胰岛素单一或联合其他降糖药治疗应尽可能让患者参与所有治疗决策，考虑其意愿、需求和利益多重心血管危险因素干预患者的想法•希望控制血糖达标•担心慢性并发症进一步发展•担心低血糖和体重继续增加•怕打针，拒绝使用胰岛素控制血糖•有一定的经济基础，希望能有一个简单、方便的方案DPP-4抑制剂(西格列汀)24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性131.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.2.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.3.DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012;83(7):823-832.4.AhrénB.CurrentEnzymeInhibition.2005;1:65-73.5.AlbaM,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.释放肠促胰岛激素肠道数分钟内4GLP-1和GIP失活肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素β细胞α细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时5活性GLP-1和GIPDPP-4酶MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-hPPG扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=297)-3.1mmol/L西格列汀单药亚洲临床研究HbA1c,FPG,PPG相对安慰剂组显著降低R*西格列汀100mgqd(n=352)安慰剂(n=178)治疗18周中国、印度和韩国的T2DM患者HbA1c7.5%且11%西格列汀联合二甲双胍亚洲临床研究HbA1c相对安慰剂组显著降低•在二甲双胍单药不达标的基础上，加用西格列汀100mg/d，进一步下降HbA1c0.9%SourcefromJournalofDiabetes4(2012)227–237西格列汀+二甲双胍HbA1c达标率达63%,疗效卓越西格列汀+二甲双胍治疗52周(n=382)10人中6.3人HbA1c7.0%9.NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.一项为期1年在1172名2型糖尿病患者中开展的研究显示9：主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.48%降低HbA1c0.67%(n=382)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.52%降低0.67%(n=411)，差异为-0.01%(95%CI:-0.09%,0.08%)，疗效相近。研究设计：一项多中心、随机、双盲、活性对照、平行分组的非劣效研究，共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（≥1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量滴定至20mg/日，符合试验方案人群中平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗52周。主要终点为52周时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。17DPP-4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择二甲双胍西格列汀通过肠促胰岛激素促进胰岛素释放改善胰岛素抵抗通过肠促胰岛激素减少胰高血糖素释放降低肝糖输出低血糖风险––水肿CHF风险––体重影响减少中性GI反应+罕见乳酸酸中毒–机制不良反应不良反应无增加两药机制互补30周期间的低血糖事件30周期间的体重变化7220510152025至少1例低血糖事件的患者，%西格列汀100mg+二甲双胍格列美脲1–6mg+二甲双胍–0.81.2–1.0–0.50.00.51.01.5平均体重较基线的变化，kgn=516n=518n=465n=461第30周的HbA1c较基线变化（主要终点）–0.47–0.54–0.8–0.6–0.4–0.20.0HbA1c的LS均值(95%CI)较基线的变化，%n=443n=436预先规定的非劣性临界=0.40%(95%CI)0.07%(–0.03,0.16)西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当低血糖发生率更低，体重减轻（95%CI）–15.0%（–19.3,–10.9）（P0.001）=–2.0kg（P0.001）所有患者均使用二甲双胍单药（≥1500mg/天）治疗而血糖控制不佳符合方案人群APaT人群APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1mg/天。1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160–168.DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重，低血糖发生风险低•一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低PhungOJ,JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8所有药物磺脲类格列奈类TZDsAGIsDPP-4抑制剂GLP-1类似物HbA1c变化（%）HbA1c达标体重变化（kg）总体低血糖动物实验显示：西格列汀促进恢复胰岛形态结构动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛α、β细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用JamesMu,EuropeanJournalofPharmacology2009;623:148-154.糖尿病对照组胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色非糖尿病对照组西格列汀治疗组格列吡嗪治疗组DPP-4抑制剂心血管安全性良好存在潜在心血管保护作用AdaptedfromHarshalR.Patiletal.AmJCardiol2012事件数(n)风险比P值研究药物DPP-4抑制剂对照M-H，随机，95%CI沙格列汀阿格列汀维格列汀西格列汀21(1343)7(665)3(2228)14(772)14(903)0(147)6(1584)26(912)0.64[0.23,1.76]1.73[0.21,13.93]0.50[0.13,1.92]0.37[0.21,0.68]NSNSNS0.001研究时长52周52周25(2511)20(2487)13(1697)33(1849)0.78[0.38,1.60]0.37[0.21,0.63]NS0.0003总计(18项研究)45(4998)46(3546)0.48[0/31,0.75]0.0010.0010.11010000.010.1110100DPP-4抑制剂更好DPP-4抑制剂更差风险比M-H，随机，95%CI汇总分析：西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物西格列汀磺脲类药物累计暴露（患者年）12691274主要心血管不良事件（n）011发生率（每100患者年）00.9校正后的发生率比(RR)=0.00(95%CI:0.00,0.31)西格列汀磺脲类药物累计暴露（患者年）12691277心血管死亡（n）05发生率（每100患者年）00.4校正后的发生率比(RR)=0.00(95%CI:0.00,0.81)一项心血管安全性的事后评估分析，旨在比较使用西格列汀或其他降糖药时，2型糖尿病患者的心血管事件发生率和死亡率。数据来源于25项随机、双盲研究（研究时长为12周至104周），共纳入14611名患者，基线时接受西格列汀100mg/日或一种非西格列汀对照药物治疗。3项比较西格列汀与磺脲类（格列吡嗪/格列美脲）的临床试验汇总结果显示：17.EngelSS,etal.CardiovascDiabetol.2013;12:3.一项旨在探讨西格列汀治疗2型糖尿病患者的心血管安全性的汇总分析显示：200220032004200520062007200820092010201120122013ADAADA/EASD共识IDFACE/AACE/ADA共识CDS全球指南与共识：DPP-4抑制剂地位不断上升T2DM指南：首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程正式将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制剂西格列汀降糖机制降糖首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程ACE/AACE共识DPP-4抑制剂首次纳入治疗流程，可作为单药或联合起始用药餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制剂PPG降糖疗效正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物ACE指南：推荐DPP-4抑制剂仅次于二甲双胍西格列汀小结•作用于DPP-4酶•单药或联合治疗疗效显著•与磺脲类相比低血糖风险低，不增加体重•存在潜在的心血管保护作用•动物实验显示可促进胰岛α、β细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常•被全球指南和共识所认可治疗方案调整降糖:盐酸二甲双胍片0.5gtid磷酸西格列汀100mgqd降压:厄贝沙坦0.3gqd调脂：阿托伐他汀20mgqn护肾：胰激肽原酶肠溶片240utid基础:饮食+运动+教育院内血糖谱日期空腹早餐后午餐前中餐后晚餐前晚餐后6.11O+C15.314.712.612.3二甲双胍1.5g+西格列汀100mgqd6.1210.311.29.812.610.516.86.139.316.913.612.713.511.06.149.710.010.59.88.510.26.158.29.98.99.67.011.26.169.68.27.48.25.77.46.177.26.36.97.89.57.16.185.26.06.98.89.07.06.195.87.07.26.06.97.3院内血糖谱日期HBA1C（%）7.96.5TG（mmol/L）4.442.2三个月后随访TC（mmol/L）6.474.5LDL（mmol/L）3.352.25ACR（g/mol）3.342.15体