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噬血细胞综合征(HaemophagocyticLymphohistiocytosis，HLH)突出特点•高病死率•高热、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症•肝脾肿大•全血细胞减低、低纤维蛋白原血症•噬血组织细胞增多（骨髓、组织、CNS）•原因多：病毒、细菌感染，免疫系统疾患，药物及肿瘤等2004年国际组织细胞协会的诊断标准一．分子学的诊断符合HLH（如PRF突变，SAP突变等）家族史或已知的遗传缺陷二．临床及实验室标准（5/8标准）：1.发热2.脾大3.血细胞减少≥2系①血红蛋白90g/L②粒细胞1×109/L③PLT100×109/L4.甘油三酯≥3mmol/L和/或纤维蛋白原1.5g/L5.骨髓、脑脊液、淋巴结噬血细胞增多，没有恶性疾病的证据。6.铁蛋白≥500µg/L7.sCD25≥2400U/mL8.NK细胞活性减低或缺如三．支持证据1.中枢神经系统症状伴脑脊液轻度细胞数增高和/或蛋白增高2.转氨酶及胆红素增高3.LDH1000U/L分类•原发HLH：国内罕见•继发HLH：–VirusassociatedHLH•Herpesvirusinfection(EBV,CMV,HHV-6,HHV-8,VZV,HSV)•HIV•Parvovirus,adenovirus,hepatitisvirus–InfectionassociatedHLH•anumerousbacterial,spirocetal,andfungalassociatedinfections–MalignancyAssociatedHLH–Macrophageactivationsyndrome(MAS)associatedwithautoimmunedisease•Systemiconsetjuvenilerheumatoidarthritis(SOJRA)•Others(systemiclupuserythematosus,enthesitisrelatedarthritis)发病机理——推测•内因：HLH患者的细胞毒性T细胞和NK细胞功能严重缺失，下调免疫反应的负反馈机制不足•外因：感染、肿瘤的因素作用下，患者T细胞异常增殖及激活，分泌大量细胞因子•结果：难以控制的细胞因子瀑，造成组织损伤、器官衰竭。virus-associatedhemophagocyticsyndrome(VAHS)•EBV•CMV•…•并非免疫缺陷患者•有时可有遗传易感因素，故年幼患者不能排除FHL基础上病毒感染激发的可能EBV&HLH•引起HLH最常见的病毒•1/2的感染性HLH由EBV引起（74%）•如果只是接受支持治疗，则病死率50%•EBV相关淋巴瘤中合并HLH常见•Vp16疗效好•目前没有针对性抗病毒治疗CMV&HLH•CMV在正常人多为隐匿性感染，免疫缺陷患者感染CMV可以出现多脏器病变，但HLH反而不多见•针对性抗病毒治疗有效，但针对HLH的治疗也需要酌情应用lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome;LAHS•亚洲国家成人HLH中，LAHS最为常见•T/NK-NHL占绝大部分，其致病机理被认为是肿瘤细胞异常分泌细胞因子的结果。•EBV相关淋巴瘤中合并HLH常见•有人认为，HLH是NHL的一种特殊表现。•原发于淋巴瘤的HLH是死亡的重要危险因素。MacrophageActivationSyndrome•免疫病基础•具有HLH全部临床表现和实验室检查•显著的凝血异常和心脏受损可能致命•死亡率10～20%诊断•TheClinicalSymptomsofHLHAreCharacteristicbutNon-specific鉴别诊断SIRSandHLH治疗HLH2004方案•为原发性、遗传学HLH设计•也可用于18岁以下任何严重HLH患者•来源于HLH94方案，加强了前8周治疗支持治疗•appropriatebroad-spectrumantibiotics(untilcultureresults)aremadeavailable.•prophylacticcotrimoxazole,•anoralantimycoticduringtheinitialtherapy,•considerationofantiviraltherapyinpatientswithongoingviralinfections,andIvIG(0.5g/kgIV)onceevery4weeks•Gastroprotection•Ifthereisclinicalevidenceafter2weeksofprogressiveneurologicalsymptomsorifanabnormalCSF(cellcountandprotein)hasnotimproved,4weeklyintrathecalinjectionsarerecommended治疗流程本院资料•回顾性分析了2001-2006年北京协和医院住院的HLH患者共34例。•原发病诊断通过组织及器官活检及免疫组化染色，EBV、CMV抗体、自身抗体检测来完成,NK细胞、T细胞检测采用流式细胞术。•不同组间数值比较通过t-检验及Χ2检验。独立影响死亡的危险因素采用多元回归分析。临床特征•男/女为20/14•年龄6-73岁,中位年龄25岁。•除原发病症状外，所有病人均有发热，多为不规则高热，持续时间30－120天。•体征可见肝脾肿大、皮疹、浆膜腔积液、淋巴结肿大。•实验室检查病人有外周血细胞二、三系减低，肝功异常、铁蛋白增高、骨髓中见到噬血细胞、甘油三酯增高及纤维蛋白原减低等。引起HLH的原发病原发病病例数死亡例数（%）肿瘤相关的T-NHL来源不清9639（100）63病毒相关的EB病毒CMV病毒其它或不清115246（55）303细菌相关的沙门氏菌结核菌3122（67）02自身免疫病相关的系统性红斑狼疮干燥综合征血管炎类风湿性关节炎512112（40）0110原因不清65(83)M-AHS组n=9non-MAHS组n=25平均年龄25.3±12.226.7±20.4男：女9:013:12发热（%）（100%）（100%）肝大（%）62.5%60.0%脾大（%）100%87.5%浆膜腔积液（%）75.0%66.7%M-AHS和non-MAHS的临床特征比较(1)M-AHS组n=9non-MAHS组n=25P值WBC（×109/L）1.6±0.61.8±0.80.65Hb（g/L）76.1±36.886.4±47.20.47Plt（×109/L）41.0±22.560.6±37.30.14ALT(U/L)257.8±156.4289.2±187.60.79AST(U/L)248.25±201.2286.22±176.30.69LDH(U/L)1083.5±634.11573.4±787.20.36Ferritin(ng/ml)3895.8±1789.53222.3±1934.20.85TG（mmol/L）2.3±1.32.9±1.10.20FbgC（g/L）0.7±0.21.8±0.70.018NK细胞计数（%）*7.9±4.87.2±5.60.94死亡例数（%）9（100）15（60）0.05M-AHS和non-MAHS的临床特征比较(2)死亡组n=24存活组n=10P值平均年龄28.1±11.321.3±14.70.22脾大cm4.8±1.42.7±0.70.07浆膜腔积液例数（%）75.0±24.566.7±33.20.45WBC（×109/L）1.8±0.81.9±1.20.66Hb（g/L）76.0±34.297.0±38.50.31Plt（×109/L）41.2±11.477.7±20.50.045ALT(U/L)270.2±110.3240.7±124.20.81AST(U/L)280.3±145.6239.4±127.50.65LDH(U/L)1352.8±687.51429.7±868.20.91Ferritin(ng/ml)1183±784.33948.2±1789.20.19TG（mmol/L）3.8±1.62.8±1.10.32FbgC（g/L）1.3±0.61.8±0.80.38NK细胞计数（%）7.9±5.47.2±4.50.88肿瘤为原发病的比例9:240:100.01死亡组与存活组临床特征的比较多元回归分析显示•血小板减少（OR为6.7,P=0.04）和肿瘤为原发病（OR为10.5,P=0.01）为死亡的独立危险因素。•所有患者均采用过广谱抗生素治疗•大部分病人（90％）应用肾上腺皮质激素治疗•4例病人应用IVIG•NHL病人中4例接受化疗，化疗药物为CTX、DNR、VCR、MTX、L-AP、VP16；3例应用CSA治疗，均很快死亡本院病例资料PrimaryHLH•FamilialHLH（familyhistorynegative,maybetriggeredbyinfections)–originallydescribedbyFarquharandClaireauxin1952–Frequencyof1in50,000births.–onsetofthediseaseisduringthefirstyearoflifein70%ofthechildren.–Aninvariablyfataldisease,withmediansurvivalof2mo–Cureincludeinitialtreatmentandthereafterallo-SCT•Immunedeficiencies–ChediakHigashisyndrome–Griscelli'ssyndrome–X-linkedlymphoproliferative(XLP)disease–Wiskott-Aldrichsyndrome(WAS)