从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性

从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏教授北京阜外医院目录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血处理对策阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重•NOACvs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:955–62NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当参数NOAC华法林加权风险比M-H,random(95%CI)RR(95%CI)事件总计事件总计大出血欧洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.68–1.10)ROCKETAF137378615337964.2%0.90(0.72–1.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.64–1.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.75–0.99)总事件数427392其他区域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.77–1.00)ROCKETAF258332523333295.0%1.11(0.93–1.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66(0.56–0.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.66–1.13)总事件数1036877Gomez-OutesAetal,Thrombosis2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/6407230.50.71.01.52.0实验组更优对照组更优III期研究Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC显著降低颅内出血事件发生率52%P0.0001RuffCT,etal.Lancet.2014Mar15;383(9921):955-62.亚洲人vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.3.533.433.33.825.143.844.80123456颅内出血发生率更高0.710.630.670.741.12.461.881.9200.511.522.53发生率(%)大出血发生率更高1.482.351.381.713.063.383.392.7101234卒中/全身性栓塞风险更高非亚洲亚洲亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均更高亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多-0.42-0.48-0.14-0.37-0.37-0.5-0.65-0.87-1.87-1.21-1.18-1.46-3-1.50达比加群150mg达比加群110mg利伐沙班20mg阿哌沙班5mg艾多沙班60mg艾多沙班30mg非亚洲人亚洲人IntJCardiol2015;180:246-54颅内出血风险胃肠道出血Wangetal.Stroke2015;46:2555-61.NOACs在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势真实世界的研究结果是否和III期一样呢？Cammetal,VascHealthRiskManag2014;10:425–434.收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月)#利伐沙班中断治疗≤1年，末次剂量后30天结束观察期人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)SE的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国XANTUS，真实世界研究设计XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低•治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年)EurHeartJ.2016Apr7;37(14):1145-53.•XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性全因死亡大出血累积发生率时间(天)大出血事件率：2.1事件/100患者/年CHADS2既往卒中#ROCKETAF13.555%XANTUS22.019%主要终点的比较：真实世界XANTUSvs.III期研究ROCKETAF2.10.90.00.51.01.52.02.5大出血GI出血XANTUS利伐沙班#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年PatelMRetal，NEnglJMed2011；365：883–891；CammAJetal，EurHeartJ20153.62.00.00.51.01.52.02.53.03.54.0大出血GI出血ROCKETAF利伐沙班发生率，%/年*发生率，%/年*美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低•在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为2.86/100患者/年(95%CI：2.61-3.13)TamayoS,etal.ClinCardiol.2015Feb;38(2):63-8.•2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险2.862.682.990.001.002.003.004.005.006.007.008.009.0010.00总体男性女性大出血发生率(/100患者/年)轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险•一项前瞻性、开放标签、单臂研究，纳入60例并发短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中[国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)＜9]≤14天，接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者，启动利伐沙班治疗后随访90天，主要终点是第7天症状性出血性转化(HT)患者启用利伐沙班后＜24h内和第7天接受核磁共振成像检查；HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死(HI1和HI2)和脑实质出血(PH1和PH2)根据肾功能决定利伐沙班剂量(肾小球滤过率估计值30-50mL/min：每日15mg，肾小球滤过率估计值＞50mL/min：每日20mg)0012345发展为症状性HT新发无症状HI1从无症状[HI]1发展为[HI]23/605/60患者比例(%)核磁共振成像随访结果GioiaLC,etal.Stroke.2016May24.pii:STROKEAHA.116.013491.目录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策全面评估出血风险，积极纠正危险因素•当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施•积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物•关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响•考虑合并用药有可能导致出血的因素HAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation:ArrhythmiaandElectrophysiology.2012;5:312-31801.22.25.9719.42.43.14.26.75.98.60510152025012345出血事件血栓栓塞事件HAS-BLED评分事件发生率(%/年)字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄＞65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分≥3分为高危患者最高值9分众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证•评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高2012ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs2532.CanadianJournalofCardiology.2012;28:125–136.3.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4.JAmCollCardiol.2014Mar28.pii:S0735-1097(14)01739-2.达比加群利伐沙班20HeidbuchelHetal.Europace2013;15:625–651.肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定1.41.51.53.21.66.401234567利伐沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度肾功能不全中度肾功能不全重度肾功能不全备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;21NOACIII期研究中剂量调整的原则研究正常剂量低剂量剂量调整的原则ROCKETAF120mg15mgCrCL30-49mL/minARISTOTLE25mg2.5mg如果合并≥2个下列条件，需调整剂量：•年龄≥80岁•体重≤60kg•肌酐≥133μmol/LRE-LY3150mg110mg无ENGAGEAF460mg/30mg30mg/15mg如果合并≥1个下列条件，需调整剂量：•CrCL30-49ml/min•体重≤60kg•强P-糖蛋白抑制剂Pateletal.NEJM2011;365(10):883-91;Grangeretal.NEJM2011;365:981-92;Conn