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房颤合并肾功能不全的抗凝治疗L.CN.MA.03.2018.5457病例女性，86岁，56kg，血肌酐80umol/L持续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血压病2级(极高危组)，糖耐量异常CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！HASBLED评分4分既往患者长期服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC如何选用？首先要考虑什么问题？病例患者的肾功能该患者的血肌酐在正常范围内，而她的肌酐清除率经计算仅有39ml/min，属于中度肾功能不全在NOAC中，哪个是最佳的选择？女性，86岁，56kg，血肌酐80umol/L持续性房颤患者，合并心源性脑栓塞(后遗症期)，高血压病2级(极高危组)，糖耐量异常CHA2DS2-VASc评分6分，务必抗凝！HASBLED评分4分既往患者长期服用华法林，INR控制不佳，现在医生拟给患者处方NOAC如何选用？首先要考虑什么问题？有一个不能忽略的临床问题--肾功能增龄性减退据报道，成人GFR每年下降0.4至2.6ml/min;机体步入老年以后，肾单位数目减少，GFR进一步下降，70岁以后GFR以每年1.05ml/min的速率下降产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱，心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，VitD3生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降Fehrman-EkholmI,etal.ScandJUrolNephrol.2004;38(1):73-7.Gekle,M.,Kidneyandaging—Anarrativereview,Exp.Gerontol.(2016),目录肾功能对房颤患者的影响在房颤合并CKD患者的循证证据NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用2014美国房颤指南超过30%的房颤患者伴发CKDJAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.表3.房颤医疗保险受益人10大常见并发慢性病≥65岁65岁%%高血压83.0高血压81.1缺血性心脏病63.8缺血性心脏病64.5高血脂症62.1高血脂症60.6心力衰竭51.4心力衰竭59.3贫血症42.3糖尿病53.1关节炎39.8贫血症45.6糖尿病36.5CKD40.3CKD32.3关节炎33.0慢性阻塞性肺病23.2抑郁症33.0白内障22.5慢性阻塞性肺病31.4肾功能不全增加房颤患者的卒中,出血和死亡风险大型丹麦队列研究(N=132,372)房颤伴慢性肾病(CKD)患者3.613.5411.216.448.7738.6501020304050卒中/栓塞出血事件死亡事件发生率(%/年)无肾病非终末期CKDHR,1.4995%CI(1.38-1.59)P0.001HR,1.3395%CI(1.16-1.53)P0.001HR,2.3795%CI(2.30-2.44)P0.001OlesenJBetal.NEnglJMed.2012;367(7):625–635.2015中国房颤患者卒中防治指导规范“对房颤合并轻-中度CKD患者，可以选择NOACs进行抗凝”2016ESC房颤指南当房颤患者起始抗凝治疗,优先推荐NOAC1.JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.2.2015中国心房颤动患者卒中防治指导规范3..2016ESCAFguideline,EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210众多权威指南推荐房颤合并CKD患者进行抗凝治疗2014美国房颤管理治疗指南“NVAF合并中重度CKD患者，可以考虑减低剂量的NOACs”目录肾功能对房颤患者的影响在房颤合并CKD患者的循证证据NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用各研究或亚组研究终点事件比重HRIV，随机，95%CIHRIV，随机，95%CIGo2009IS,SE24.9%0.28(0.16，0.50)Hart2011IS,SE26.2%0.24(0.15，0.38)Cha2012IS,SE,TIA20.5%0.39(0.15，0.99)Olesen2012IS,SE,TIA28.4%0.84(0.70，1.01)总共(95%CI)100%0.39(0.18,0.86)异质性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3(P0.00001)；Iz=91%整体疗效检验：Z=2.33(P=0.02)荟萃分析：华法林显著降低AF并CKD患者卒中/SE风险AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暂性脑缺血发作非终末期CKD并AF患者中，华法林疗效显著0.20.5125风险更低风险更高荟萃分析：NOAC较华法林显著降低AF并CKD患者的卒中/SE风险AmJCardiol.2014Aug15;114(4):646-53终点事件NOAC华法林HRHR研究或亚组研究事件总计事件总计比重M-H，混合，95%CIM-H，混合，95%CIConnlly2009IS,HS,US,SE88242857112633.4%0.72(0.52，0.99)Granger2011IS,HS,SE54150269151529.4%0.79(0.56，1.12)Patel2011IS,HS,US,SE77149086145937.2%0.88(0.65，1.18)总共(95%CI)54204100100%0.80(0.66,0.96)总事件数219212异质性：Chiz=0.81，df=3(P=0.67)；Iz=0%整体疗效检验：Z=2.38(P=0.02)0.50.711.52NOAC更优华法林更优注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中非终末期CKD并房颤患者中，NOAC较华法林疗效更优(HR0.80,95%CI0.66to0.96,p=0.02)利伐沙班代谢清除途径RivaroxabanSmPC;KreutzR.FundamClinPharmacol2012;26:27–32~33%活性药物通过肾脏清除50%无活性代谢物通过肝胆途径排泄~67%代谢利伐沙班50%无活性代谢物通过肾脏途径排泄肝肾达比加群较沙班类药物用于肾功能不全患者AUC的增加更明显备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.1.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.DabigatranSmPC1.41.21.51.51.33.21.61.46.401234567利伐沙班阿哌沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度中度重度轻度中度重度轻度中度重度备注：达比加群约80%原型通过肾脏排泄，生物利用度3-7%NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同EHRA2015update达比加群阿哌沙班艾多沙班利伐沙班CrCl＞80mL/min12–17h12h10–14h5–9h(青少年)11–13h(老人)CrCl：50–80mL/minCKDI期和II期~17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%)SmPC8.7h(+44%)CrCl：30–50mL/minCKDIII期~19h(+320%)17.6h(+29%)9.4h(+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：15–30mL/minCKDIV期~28h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl≤15mL/minCKDV期且未透析NA–(+36%)–(+93%)SmPC–(+70%)达比加群在肌酐清除率下降的情况下，半衰期显著延长；利伐沙班在肌酐清除了下降的情况下，半衰期延长不明显利伐沙班对肾功能不全特定剂量进行了验证ROCKETAF1(n=14,264)ARISTOTLE2(n=18,201)ENGAGEAF3(n=21,105)RE-LY4(n=18,113)针对中度肾功能不全有特定剂量研究已验证未验证未验证未验证中度肾功能不全患者比例21%15%19%19%中度肾功能不全患者中，关于利伐沙班的研究较其他NOACs更多1.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365(10):883–891;2.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365(11):981–992;3.GiuglianoRPetal.NEnglJMed.2013;369(22):2093–2104;4.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361(12):1139–1151Timeafteradministration(hours)0481216202410020030040020mgod利伐沙班(CrCl50ml/min)；95%置信区间15mgod利伐沙班(CrCl≤50ml/min)；95%置信区间中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mgod血药浓度(µg/L)中度肾功能不全AF患者(CrCl30–49mL/min)15mgod和20mgod(正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似MueckWetal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675–686.累积事件发生率(%)华法林利伐沙班利伐沙班15mg华法林(INR2-3)每100个病人年的卒中或栓塞事件发生率2.322.77HR0.84(95%CI0.57,1.23)天事件发生率为每年事件发生百分比基于符合方案治疗人群中度肾功能不全患者(CrCL=30–49mL/min)KeithA.A.Fox,etaL.EuropeanHeartJournaL,2011中度肾功能不全患者：利伐沙班有效预防卒中或全身性栓塞FoxKA,PicciniJP,WojdylaD,etal.EurHeartJ,2011,32(19):2387-94.ROCKETAF纳入中度肾功能不全(CrCl30-49ml/min)患者中使用利伐沙班为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例，中度肾功能不全亚组患者年龄更大(平均79岁)且存在更高的出血事件发生率(与研究药物无关)肾功能不全：利伐沙班显著减少致死性出血1.40.90.70.80.70.300.40.81.21.62重要器官出血颅内出血致死性出血华法林利伐沙班N=2,950出血事件发生率(%/年)HR0.55(95%CI0.30-1.00)HR0.81(95%CI0.41-1.60)HR0.39(95%CI0.15-0.99)RRR61%肾功能不全房颤患者：利伐沙班血栓事件风险显著低于华法林一项回顾性队列研究，纳入39,872例(其中3,572例伴肾功能不全)接受利伐沙班治疗和48,637例(其中8,230例伴肾功能不全)接受华法林治疗的非瓣膜性房颤患者(NVAF)主要疗效终点为缺血性卒中，安全性终点为住院时发生的大出血，旨在比较在真实世界实践中，利伐沙班和华法林用于不同肾功能NVAF患者的有效性和安全性WeirMR,etal.ClinNephrol.2017Dec12.doi:10.5414/CN109281.大出血无肾功能不全缺血性卒中血栓复合终点大出血肾功能不全缺血性卒中血栓复合终点发生率低于华法林发生率高于华法林***血栓复合终点包括静脉血栓栓塞症或心肌梗死或缺血性卒中Circulation2016年5月公布了ROCKETAF研究肾功能进行性下降亚组的结果利伐沙班vs华法林用于肾功能进行性下降患者的应用研究目的：旨在探讨肾功能进行性下降的房颤患者，服用利伐沙班与华法林治疗，发生主要疗效事件(卒中或全身性栓塞)和安