第十五章-原发性肝癌

第四篇消化系统疾病第十六章承德医学院附属医院消化科王鑫原发性肝癌PrimaryCarcinomaofLiver（PHC,HCC）1.掌握本病的临床表现、诊断要点、肝癌的分型、分期、并发症，AFP诊断肝癌的标准，应与哪些疾病鉴别。2.熟悉肿瘤标记物的检测、超声、CT、MRI、X线肝血管造影等对肝癌的诊断价值。3.了解本病的病因、发病机制和防治原则。讲授目的和要求讲授主要内容概述病因和发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗概述自肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌死亡率极高，在消化系统恶性肿瘤中列第三位，仅次于胃癌和食管癌。我国每年死于肝癌者约11万人，占全世界的45%。流行病学世界：东南亚及非洲撒哈拉沙漠以南地区为高发区，欧美、大洋洲为低发区。中国：沿海高于内地，东南和东北高于西北和西南。广西扶绥、江苏启东等为高发区，肝癌年死亡率可达40/100000以上男女比：高发区3～4：1，低发区：1～2：1。年龄：高发区：40～49岁最高，低发区：多见于老年。病因和发病机制尚未确定，可能多种因素的综合作用有关。病毒性肝炎：乙肝、丙肝肝硬化：肝炎后、酒精性肝硬化，肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生黄曲霉毒素：黄曲霉毒素B1饮用水污染：池塘中兰绿藻产生的藻类毒素有关沟溏水：60～101/100000井水：0～19/100000遗传因素：a1-抗胰蛋白酶缺陷症其他：酒精中毒；亚硝胺；有机磷；华枝睾吸虫微量元素：铜、锌钼HBV和HCV与PHC的关系HBVPHC病人，肝炎病毒标志阳性90%（对照15%）、30%有慢性肝炎；肝癌高发区HBsAg阳性发生肝癌较阴性者高6～50倍；我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.1%，HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达，与癌变可能有关。HCV我国：HCC中5%～8%HCV阳性（0～2%）；日本：HCV与HCC的关系更为密切,为70.3%；HCC中很多病人为HCV+HBV感染。肝癌与肝硬化的关系肝硬化与肝癌的关系亦令人关注肝癌中50%～90%合并有肝硬化，多为大结节型肝硬化肝硬化病人合并肝癌可达49.9%，特别是大结节型肝硬化占73.3%国际上公认的公式HBV0rHCV肝硬化肝癌病理大体形态分型：块状型：5cm,10cm称巨块型，单块,多块,融合块,74%结节型：单结节、多结节和融合结节，5cm,22.2%，常伴有肝硬化弥漫型：癌结节较小，弥漫分布，2.6%.小肝癌：3cm单个癌结节、或相邻两个癌结节之和3cm,1.2%.组织学类型：肝细胞癌（HCC）90%胆管细胞癌（CCC）混合型：罕见转移途径肝内转移：肝内转移最早、最常见门静脉、肝静脉、胆管癌栓肝外转移：占50%血行转移：肺、肾上腺、骨、肾、脑淋巴转移：肝门、主动脉旁、胰、脾、锁骨上淋巴结种植转移：少见，腹膜、隔、卵巢、胸腔临床表现起病隐匿，早期缺乏典型症状，一旦出现症状大多已进入中晚期。亚临床肝癌：无任何症状和体征，经AFP普查发现。自然病程：过去认为3～6月现在认为至少24个月AFP亚临床临床症状晚期死亡10月8月4月2月症状肝区疼痛：多呈持续性胀痛或钝痛；如破裂出血，产生急腹症肝大：进行性肿大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节。黄疸：肝细胞受损或癌压迫胆道肝硬化征象恶性肿瘤的全身表现：进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质。伴癌综合症：自发性低血糖症、红细胞增多症、高血钙、高血脂、类癌综合征转移灶症状临床分期(1977年全国肝癌研究协作会议)I期：无症状和体征（亚临床期）II期：介于I期与III期之间III期：有黄疸、腹水、远处转移或恶病质之一者临床分型单纯型：临床和化验检查无肝硬化表现硬化型：有明显肝硬化的临床和化验表现炎症型：有或无肝硬化但伴有持续性癌性高热或ALT明显增高临床分期(2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会)Ia期:单个肿瘤最大直径=3厘米,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.Ib期:单个或两个肿瘤最大直径=5厘米,在半肝,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.IIa期:单个或两个肿瘤最大直径=10厘米,在半肝,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.或两个肿瘤最大直径=5厘米,在左右肝,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.IIb期:1.单个或两个肿瘤最大直径10厘米,在半肝,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.2.或两个肿瘤最大直径5厘米,在左右肝,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.3.或多个肿瘤,无癌栓,腹腔淋巴结及远处转移,childA.4.肿瘤情况不定,有门静脉分支,肝静脉或胆管癌栓和或childBIIIa期:肿瘤情况不定,有门静脉主干,下腔静脉癌栓,腹腔淋巴结或远处转移,childA或BIIIb期:肿瘤情况不定,癌栓,远处转移不定,childC并发症肝性脑病：终末期表现，占死因34.9%上消化道出血:占死因15.1%肝癌结节破裂出血：发生率9%～14%，约占肝癌死因的10%继发感染：易并发各种感染如肺炎、败血症、肠道感染等实验室和其他检查肿瘤标记物的检测1.甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）：◆广泛用于普查（早于症状出现8～11月）、诊断、疗效判断、预测复发◆检测方法：放射免疫法，单克隆抗体酶免疫快速法。◆正常值：20μg/LAFP◆诊断标准：●AFP500μg/L持续1月●AFP200μg/L持续8周●AFP由低浓度逐渐升高不降●排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤活动性慢性肝炎和肝硬化病例有20%-45%的AFP呈低浓度阳性，多不超过200ug/L,常先有血清ALT(GPT)明显升高，AFP呈同步关系，一般在1-2个月内随病情好转、ALT下降而下降。如AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，ALT正常，应特别警惕亚临床肝癌的存在。◆假阴性：PHC分化程度、分泌时相、类型等◆假阳性：妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤◆甲胎蛋白异质体（FucAFP)：用扁豆凝集素LCA亲和双向放射免疫电泳法，人体血清AFP可分成LCA结合型和LCA非结合型两种AFP异质体，两者占总量的比值因病而异，PHC结合型比值高于25%，良性肝病低于25%。根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响。2.γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(GGT2)用聚丙烯酰胺凝胶电泳可将血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)分出同工酶各系带，其中以GGT2在原发性和转移性肝癌的阳性率可提高到90%，特异性达97.1%。非癌性肝病和肝外疾病假阳性率低于5%。GGT2与AFP无关，在低浓度AFP肝癌及假阴性肝癌中，也有较高的阳性率。在小肝癌中GGT2阳性率78.6%。3.异常凝血酶原(AP)又称γ-羧基凝血酶原。肝癌细胞本身有合成和释放谷氨酸羧化不全的异常凝血酶原的功能，用放免法测定AP，以≥250ug/L为阳性，则肝细胞癌患者的阳性率为67%，而良性肝病、转移性肝癌时仅少数呈阳性，因此对亚临床肝癌有早期诊断价值。4.α-L-岩藻糖苷酶(AFU)肝细胞癌的血清AFU活性升高，超过110nkat/L时应考虑为肝细胞癌，诊断敏感性为75%，特异性为90%。对AFP阴性肝癌及小肝癌，AFU的阳性率均在70%以上。5.其他酸性同工铁蛋白(AIF)、醛缩酶A(ALD-A),5ˊ-核苷酸磷酸二酯酶同工酶V(5'-NPDV)等在肝癌时增高，特异性强，AFP阴性时也升高，肝癌时阳性率均在70%以上。碱性磷酸酶同工酶I(ALP-I)几乎仅见于肝细胞癌，特异性强，但阳性率低，仅24.8%。纵观上述AFP以外的肝癌标记物虽然对原发性肝癌尤其是AFP阴性肝癌的诊断有辅助意义，但仍不能取代AFP在肝癌诊断中的地位。遇诊断困难的病例，联合检测2-3种标记物可显著提高肝癌的诊断率B型超声波（US）:超声检查可显示直径为2cm以上的肿瘤CT平扫+增强:CT可显示2cm的肿瘤。CT+血管造影CTA（CT-Angiography):对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上。CTAP（门静脉期CT）:可发现仅0.3cm的小肝癌。MRIX线肝血管造影数字减影肝动脉造影（DSA）核素扫描单光子发射计算机断层仪（SPECT）影像学检查其他检查肝穿刺活检:在超声或CT引导下用特制活检针穿刺癌结节，吸取癌组织检查可获病理诊断。腹腔镜检查剖腹探查:在疑为肝癌的病例，经上述检查仍不能证实或否定，如患者情况许可，应进行剖腹探查以争取早期诊断和手术治疗。诊断标准凡有肝病史的中年患者，尤其是男性，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作其他检查，争取早期诊断肝癌高危人群（肝炎5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记阳性，35岁以上）的定期随访:AFP结合超声显像检查每年1～2次是发现早期肝癌的重要措施AFP持续低浓度增高但转氨酶正常系亚临床期肝癌的主要表现。肝脏进行性肿大、压痛、质硬、结节有诊断价值，但已为晚期。诊断标准：(2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会)1.AFP400μg/L,排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎瘤及转移性肝癌的情况下，能触及明显肿大,坚硬及有结节状的肝脏或影象学有肝癌特征的占位性病变者.2.AFP=400μg/L,排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎瘤及转移性肝癌的情况下，并有两种影象学检查具有肝癌特征的占位性病变者或有两种肝癌标志物(AP,GGT2,AFP,AFU等)阳性及一种影象学检查有肝癌特征的占位性病变者.3.有肝癌的临床表现,并肯定有远处转移灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞),并能排除继发性肝癌.组织学诊断标准肝组织学检查证实原发性肝癌对影像学尚不能诊断的小于２厘米的肝内结节应通过肝组织学检查鉴别诊断继发性肝癌肝硬化活动性肝病（急、慢性肝炎）肝脓肿肝脏的非癌性占位性病变：肝血管瘤、多囊肝、包虫病。邻近肝区的肝外肿瘤：胆囊癌、肾、肾上腺、胰腺、结肠等治疗手术治疗：是目前根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。适应症：诊断明确，病变局限于一叶或半肝；肝功能代偿良好，PT正常50%，无明显黄疸、腹水或远处转移；心、肺和肾功能良好。肝动脉栓塞化疗（TACE）：有很好的疗效，已成为肝癌非手术疗法中的首选方法物理治疗：无水酒精注射、冷冻、激光、微波、射频消融放射治疗：不甚敏感，而临近肝的器官却易受放射损害；近年由于定位方法的改进，疗效可显著提高导向治疗、化疗、生物及免疫治疗、基因治疗中医中药综合治疗并发症的治疗：破裂、上消化道出血、肝性脑病、感染。预后瘤体大小、治疗方法和肿瘤的生物学特性是影响预后的重要因素小肝癌根治性切除者5年存活率可达69.4%姑息性切除术5年存活率12.5%药物治疗很少见生存5年者瘤体小（5cm）、包膜完整、无癌栓形成者、分化好、机体免疫状态好者预后好合并肝硬化、转移者、并发出血、肝癌破裂、ALT显著增加预后差中晚期虽经多种综合治疗，预后差预防一级预防防治病毒性肝炎预防粮食霉变改进饮水水质二级预防早期发现、早期诊断、早期治疗复习思考题1.原发性肝癌的临床表现，如何诊断？应与哪些疾病鉴别？2.AFP诊断本病的标准？诊断价值如何？3.本病的分型、分期。4.原发性肝癌的并发症有哪些？5.肝癌的治疗原则、手术治疗适应证。病案分析男，47岁，右上腹痛2月余，全腹痛2小时，查体：体温38℃，巩膜轻度黄染；肝右肋下3.5cm，质硬，触痛；脾未触及；全腹部有压痛，有可疑移动性浊音。腹腔穿刺抽出少量血性液体。（1）该病人最可能的诊断是什么？（2）患者需要进行哪些辅助检查确诊？