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抗凝药物的合理使用目录概述1抗凝药物的注射剂2口服抗凝药物-华法林3新型口服抗凝药物-利伐沙班4抗凝药物的个体化使用5静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。全球每年预计发生VTE相关死亡约3000000[1]。[1]ISTHSteeringCommitteeforworldThrombosisDayJThrombHaemost2014;12:1580-1590.PEDVT静脉血栓栓塞症的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗凝治疗的最大风险在于患者的出血倾向。因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全有效，抗凝药物的合理使用具有非常重要的意义。抗凝药物治疗常见不良反应抗凝不足血栓抗凝过度出血皮下瘀斑血肿脑出血消化道出血抗凝治疗药物的药学监护Intencityofanticoagulationg（INR）治疗剂量的肝素需常规进行监测：低抗凝水平APTT；高抗凝水平激活全血凝固时间（ACT）；血小板计数特殊人群如孕妇、儿童等应用治疗剂量的依诺肝素需常规监测Xa因子活性阿加曲班需控制APTT55-85s华法林治疗需常规监测PT/INR其余药物尚无进行常规治疗监测的证据和可指导临床改变治疗方案的实验室监测指标。TherapeuticwindowUsuallyINR2.0-3.0Clinicalevents抗凝药物注射剂品种：肝素钠（12.5KU/2ML）分子量大，平均12000D血栓栓塞性疾病；弥漫性血管内凝血（DIC）；防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。起效快体内消除半衰期短抗凝血过量可用鱼精蛋白中和优点缺点作用时间短监测APTT血小板减少骨质疏松作用机制用法用量临床应用抗凝血酶Ⅲ特异地结合，灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa静脉滴注或注射；皮下注射低分子肝素品种：那屈肝素钙（4100IU）、低分子肝素钙（6150IU）、低分子肝素钠（5000IU）、依诺肝素钠（4000AxaIU）100IU/kgihq12h（治疗）100IU/kgihqd（预防）用法用量优点缺点其抗凝血作用可被鱼精蛋白中和。无需实验室检测出血和血小板减少副作用少骨质疏松发生率低抗凝血酶依赖性干扰血小板功能肾功能不全时需要减量抗凝血酶依赖性干扰血小板功能肾功能不全时需要减量低分子肝素钙对皮肤的刺激要小些，皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了低分子肝素钠皮下注射易致出血的副作用。低分子肝素钙与低分子肝素钠的区别临床应用血液透析：大手术后静脉血栓栓塞(VTE)预防。VTE急性冠脉综合征指南推荐：妊娠合并VTE、肿瘤合并VTE首选低分子肝素低分子肝素钙【规格】1ml:5000Axa单位【用法用量】1.透析时预防血凝块形成:应考虑病人情况和血透技术条件选用最佳剂量，每次血透开始时从血管通道动脉端注入本品5，000IU或遵医嘱。有出血危险的病人血透时，低分子肝素钙用量可用推荐剂量的一半，若血透时间超过4小时，可再给予小剂量低分子肝素钙，随后血透所用剂量椐具体情况进行调整。2.治疗深部静脉血栓形成：用皮下注射方法，在腹壁前外侧，左右交替。用食指和拇指捏住皮肤皱褶，针头垂直注射。手术前12小时，手术后12小时，术后第3天，每次用0.3ml，术后第4天起每天一次0.4ml，或遵医嘱。连续使用时间不应超过10天。3.治疗血栓栓塞性疾病：每天二次(间隔12小时)，皮下注射，剂量为0.1ml/10kg，bid。应用本品治疗直至达到INR指标，在治疗过程中应监测血小板计数。低分子肝素钠1.治疗急性深部静脉血栓(治疗至少需要5天)每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次，每日总量不可超过18000IU。每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗下无需监测，但可进行功能性抗-Xa测定。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗-Xa/ml。2.血液透析期间预防血凝块形成血液透析不超过4小时：每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入本品5000IU，透析中不再增加剂量或遵医嘱。血液透析超过4小时，每个小时须追加上述剂量的四分之一或根据血透最初观察到的效果进行调整。低分子肝素钠3.治疗不稳定型心绞痛和非Q-波动心肌梗塞皮下注射120IU/kg体重，每日二次，最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。4.预防与手术有关的血栓形成伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1-2小时皮下注射2500IU,术后每日皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需5-7天或更长。具有其它危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5-7天或更长。也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU。依诺肝素钠化学名称：依诺肝素钠（低分子肝素钠）依诺肝素钠特点是相对于低分子肝素钠，其低活性抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高，对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6，预防剂量，其不会明显影响APTT。是一种新型的，但价格更昂贵的副作用更小的低分子肝素。深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素钠应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。对于体重100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。那屈肝素钙是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素而得，平均分子量为4500道尔顿。体外实验表明，与肝素相比，低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性，而只具有轻微的抗凝活性。出血风险远低于肝素、对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。注意监测血小板计数。那屈肝素钙皮下注射技术皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。通常注射部位出现不可逆发热皮肤损伤：出现紫癜（皮肤小范围出血）或红斑（红色炎性皮疹），渗出及疼痛应停止治疗。间接Ⅹa抑制剂品种：磺达肝癸钠机制：间接抑制Ⅹa，对Ⅱa无作用。VTE预防2.5mg，ih，qd。作用机制临床应用用法用量半衰期更长（17h）更少发生HIT肾功不全患者需调整剂量过量无拮抗剂缺点优点直接凝血酶抑制剂阿加曲班（10mg/20ml）直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶；进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。作用机理临床应用用法用量优点缺点品种半衰期短，起效快停药后APTT在2-4h内恢复肾功能不全无需调节剂量不干扰血小板功能指南推荐：HIT换用选阿加曲班外科手术；下肢动脉血栓栓塞性疾病；脑血栓形成；肝素诱导的血小板减少症10mgivgttbid（1次以3小时静脉滴注）肝功能不全应加强监测并适当减量治疗安全范围窄且过量无对抗剂需控制APTT在55-85sCHCH2COH2C6H5ONaOO口服抗凝药物-华法林优点缺点INR2-3(TTR60%)有效无HIT发生风险过量可用维生素K拮抗价格经济需监测INR起效缓慢药代动力学不明确与食物药物相互作用多ACCPVTE管理指南ESCVTE延长治疗指南新近指南推荐VTE首选新型口服抗凝药华法林会退市吗？还不会。。。新型口服抗凝药物不能作为机械瓣膜或严重肾功能衰竭患者的选择；抗凝治疗INR稳定（TTR60%）的患者可节约治疗成本，华法林VS新型口服抗凝药机械心脏瓣膜使用华法林稳定的患者严重肾功能衰竭/透析华法林一、华法林的抗凝作用机制二、影响华法林抗凝作用的药物三、影响华法林抗凝作用的疾病四、影响华法林抗凝作用的食物五、影响华法林抗凝作用的其他机制23ppt课件一、华法林的抗凝作用机制华法林作为口服抗凝药的临床应用超过60年，经久不衰，每年处方量高达总人口的0.5%～1.5%，可有效降低心房颤动，深静脉血栓等患者的血栓栓塞风险，但其治疗窗窄，个体差异大，对于长期服用华法林的患者，需频繁监测其国际标准化比值(INＲ)，并调整剂量。华法林可与多种常用药物发生相互作用，引起抗凝不足或过度抗凝，导致血栓栓塞或出血事件的发生。24ppt课件一、华法林的抗凝作用机制华法林又名苄丙酮香豆素［3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素］，其化学结构与维生素K(甲萘氢醌)非常相似，是一种维生素K的拮抗剂，抑制其在肝脏内由无活性的环氧化物型向有活性的氢醌型转化，对维生素K抗凝蛋白C、S的合成进行干扰，使维生素K循环利用中断，从而抑制了维生素K依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生物合成，达到抗凝作用。25ppt课件一、华法林的抗凝作用机制华法林化学结构中的9号碳原子为手性碳原子，临床上使用的是R-华法林和S-华法林的外消旋混合物。S-华法林的药理效应约为R-华法林的4倍，且两者体内过程差异也较大。S-华法林主要经细胞色素P4502C9(CYP2CP9)代谢，而R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢。26ppt课件二、影响华法林抗凝作用的药物1、影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改变肠道菌群，减少了维生素K吸收和生成，维生素K的减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II、VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。27ppt课件二、影响华法林抗凝作用的药物2、抑制血浆中凝血因子的合成：头孢哌酮、哌拉西林、拉氧头孢等抗生素因含有N-甲硫四唑(NMTT)侧链，可能会干扰维生素K合成依赖的羧化酶，使谷氨酸的γ-羧化作用受到抑制，从而影响凝血因子前物的合成和活化，引起低凝血酶原症。28ppt课件二、影响华法林抗凝作用的药物3、抑制CYP酶活性：胺碘酮抑制酶代谢，增加血浆中华法林浓度，从而增强其抗凝活性。同时由于胺碘酮半衰期较长，因此该效应可能会持续到停药/减量后数天或数周。建议两者合用时，华法林剂量减少30%～50%，注意密切监测INＲ。一项观察性研究显示，长期华法林抗凝治疗的老年患者，合并使用胺碘酮，30天出血风险显著增加。度洛西汀增强华法林抗凝效果的可能作用机制包括:(1)CYP1A2底物与Ｒ-华法林竞争性CYP1A2,Ｒ-华法林代谢减慢，抗凝活性增强;(2)血浆蛋白结合率高，与华法林竞争，导致游离华法林浓度增强;(3)5－羟色胺再摄取抑制剂，损害血小板，容易导致出血。29ppt课件二、影响华法林抗凝作用的药物4、影降低血浆蛋白结合率：丙戊酸钠和华法林均是酸性化合物，分布少，与蛋白结合率高，同时具有高度的蛋白亲和力，合用时产生竞争，把华法林游离出来，增强其抗凝活性。因此，这些药物与华法林合用时应密切监测INＲ，观察有无出血等症状，必要时调整华法林剂量。另外还有一些药物，与华法林联用时虽然不会影响INＲ，但容易导致出血等不良反应，如阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素钙、尿激酶、氟比洛芬等。其中尿激酶说明书建议两者不宜合用，以免增加出血风险。因此，这些药物联用前应权衡利弊。如果利大于弊，合用时应密切监测血小板，观察有无出血症状。30ppt课件二