痛风高尿酸与肾脏及降尿酸药物治疗原理详解(精)-(1)

主要内容•尿酸与肾脏•高尿酸血症肾损伤的表现与机制•高尿酸血症肾损伤的干预治疗尿酸一个让人又恨又爱的话题高尿酸血症危害血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压损伤胰腺β细胞刺激胰腺β细胞•类似维生素C的抗氧化剂•对神经系统的发育有重要意义•和人类储存Na的能力密切相关尿酸的益处尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500-1000mg)2/31/3影响肾对尿酸转运的因素•年龄•内分泌因素•尿PH值•药物•细胞外液量•尿流率•酸中毒、碱中毒•肾功能高尿酸血症肾功能影响肾对尿酸转运的因素CKD与高尿酸血症：谁因谁果？•SCr小于132μmol/L时，尿酸升高不应大于536μmol/L；•SCr132-176μmol/L时，尿酸升高不应大于595μmol/L；•SCr大于176μmol/L时，尿酸升高不应大于714μmol/L。肾对尿酸的转运1.100%经肾小球滤过2.近端肾小管的复杂处理过程–S1段98%主动重吸收–S2段主动重吸收减少，分泌量增多，达50%–S3段被动弥散入血-分泌后重吸收40%-44%–最终随尿排出占6-10%GFR不是唯一影响血尿酸的因素分泌50%重吸收98－100%6-12%40-44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程：尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。•肾小球滤过的尿酸98%被肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管的再分泌，是一个主动分泌的过程•肾脏排泄尿酸的能力容易受到损害影响肾对尿酸转运的因素年龄及雌激素水平影响肾对尿酸转运的因素•降低血尿酸雌激素：增加尿酸排泄糖皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加盐皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加•增加血尿酸血管紧张素：减少肾血流，尿酸清除减少去甲肾上腺素：减少肾血流，尿酸清除减少内分泌因素影响肾对尿酸转运的因素•尿pH7.0，尿酸盐最高溶解度1200umol/L。•尿pH4.5-5.0，尿酸盐溶解度900umol/L，易形成结石。•血PH7.4，尿酸盐最高溶解度420umol/L，超过500umol/L，尿酸盐沉淀。PH值影响肾对尿酸转运的因素–升高血尿酸•抑制肾小管分泌尿酸：速尿、乙醇、小剂量水杨酸、吡嗪酰胺等。•促进肾小管重吸收尿酸：噻嗪类利尿剂、甘露醇等。–降低血尿酸•抑制肾小管重吸收尿酸：丙磺舒、苯溴香豆酮（痛风利仙）大剂量水杨酸等。•抑制尿酸生成：别嘌呤醇、非布司他等。药物影响肾对尿酸转运的因素•细胞外液量–细胞外液量↑：尿酸重吸收减少，分泌增加，血尿酸降低。–细胞外液量↓：尿酸重吸收增加，分泌无改变，血尿酸增加。•尿流率–尿流率2ml/min，肾小管内尿酸浓度明显升高，弥散入血，血尿酸升高。远端肾小管的液体流速对尿酸清除率无影响。影响肾对尿酸转运的因素•酸中毒–乳酸、β羟丁酸减少尿酸的排泄，直接抑制肾小管对尿酸盐的排泄。–高乳酸血症，剧烈运动，酒精中毒，饥饿等使尿酸排泄减少血尿酸升高。•碱中毒–细胞外液量减少—血尿酸升高。肾对尿酸转运-转运子的发现•有机阴离子转运蛋白家族（Organicaniontransporters，SLC22A家族）–URAT1（urate/anionexchanger）•尿酸重吸收•氯沙坦和苯溴马隆通过抑制URAT1对尿酸的重吸收•吡嗪酰胺则促进URAT1对尿酸的重吸收•URAT1和Na（+）/H（+）交换调节因子3–OAT4和OAT10–OAT1和OAT3•葡萄糖转运子SLC2A9（GlucosetransporterfamilymemberSLC2A9）–和果糖和葡萄糖重吸收有关–与尿酸的转运关系密切–SLC2A9和尿酸的重吸收有关–SLC2A9基因影响人群的血尿酸水平–氯沙坦和苯溴马隆可抑制SLC2A9重吸收尿酸的作用•多重药物抵抗蛋白（Multidrugresistanceproteins）–MRP4，近端肾小管上皮细胞管腔侧，负责尿酸从细胞向管腔内分泌。–ABCG2：表达于近端肾小管上皮细胞管腔侧，同样负责尿酸从细胞向管腔内分泌。•其他相关的转运子–位于近端肾小管细胞的钠/磷共转运子（sodium/phosphatecotranspoterNPT4）和近端肾小管对尿酸的排泄有关。主要内容•尿酸与肾脏•高尿酸血症肾损伤的表现与机制•高尿酸血症肾损伤的干预•高尿酸血症肾损伤的表现•高尿酸血症肾损伤机制探讨•高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别高尿酸血症肾损伤的表现与机制痛风性肾病的分类（传统）尿酸性泌尿系结石急性痛风性肾病慢性痛风性肾病急性痛风性肾病肾椎体肾小管内尿酸沉积，无纤维化（大体）急性痛风性肾病髓质肾小管内尿酸沉积Schultz染色（X6）髓质肾小管内尿酸沉积，受累小管扩张，上皮细胞损伤，节段裸基底膜，无间质炎症反应（HEX125）慢性痛风性肾病•光镜：早期仅在髓袢和集合管内出现尿酸盐结晶；进而肾小管上皮损伤和崩解，尿酸盐沉积于肾间质，肾间质继发淋巴和单核细胞浸润、多核巨细胞形成和纤维化。•免疫荧光：无异常发现•电镜：肾小管上皮细胞内和肾间质出现针状结晶。章友康.谌贻璞。慢性肾脏病高尿酸血症治疗的争论和进展.中华肾脏病杂志2011，27（2）：72-76.病例•病史：男性，44岁，发现血肌酐升高5年。近5年来血压135-160/95-100mmHg，血肌酐114-151μmol/L。•查体：BP：135/96mmHg、其余正常。•理化检查：24小时尿蛋白定量0.2g。GLU4.22mmol/L、Cr114umol/L、TC4.26mmol/L、TG3.52mmol/L、UA578umol/L、ALB43.9g/L。•B超：右肾9.9×5.1cm，左肾9.3cm×4.5cm。•其他：眼底A/V=1：2，黄斑中心凹反光消失，未见出血渗出。心胸比正常、心电图正常。病理•免疫荧光：IgG-、IgA-、IgM-、C3–、C1q–、FRA–、Alb–。•光镜：皮质肾组织2条，髓质肾组织1条，25个肾小球中11个球性废弃，其余肾小球体积增大，系膜区增宽不明显，袢开放尚好，节段袢皱缩。皮质区小灶状肾小管萎缩、基底膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚，管腔内见蛋白管型，皮质间质灶状纤维化，单个核细胞浸润灶性聚集，髓质间质纤维化+-++。间质血管病变多样，动脉平滑肌细胞增多，血管壁增厚，细动脉管腔狭窄、闭锁，弹力分层。病理（续）•电镜：1个肾小球。肾小球系膜区增宽，基膜样物质增多，肾小球毛细血管袢开放尚好，节段性基膜扭曲、塌陷；肾小球足细胞节段足突融合，少量微绒毛化。肾小球基底膜、上皮下及系膜区均未见电子致密物沉积。肾间质区域见浸润细胞及有明、暗带分布的胶原纤维。•病理诊断：（1）肾间质小动脉病变；（2）肾小球体积增大，球性硬化（11/25）；（3）肾间质慢性化病变。高度提示肾脏病变与高尿酸血症（HUA）相关。高尿酸血症肾损伤的特征高尿酸肾脏小动脉损伤弥漫性肾小管间质损伤与其他代谢因素如高血压、高血脂、等•高尿酸血症肾损伤的表现•高尿酸血症肾损伤机制探讨•高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别高尿酸血症肾损伤的表现与机制高尿酸血症，肾病的隐形杀手高尿酸血症引起肾脏损伤的机制KangDH,etalJAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.MazzalM,etal.Hypertension,2001,38:1101-1106.高尿酸导致肾小动脉硬化的机制•诱导炎症和内皮功能障碍•局部RAS激活•氧化应激•……肾小动脉硬化增厚肾小管间质纤维化•高尿酸血症肾损伤的表现•高尿酸血症肾损伤机制探讨•高尿酸血症肾小动脉硬化的鉴别高尿酸血症肾损伤的机制探讨●高血压●恶性高血压●高尿酸血症高尿酸血症肾损伤的鉴别诊断•恶性高血压引起的血管病变：主要在叶间动脉内膜增厚、粘液样水肿，血管腔内见纤维素样坏死，管腔可被栓子堵塞；纤维素样坏死可从血管极延入入球动脉，致使整个肾小球节段或球性坏死。•高血压良性肾动脉硬化症：透明变性为良性肾动脉硬化肾血管病变的特征，最常见于入球小动脉。•高尿酸血症引起的血管病变：其特点包括平滑肌细胞数量增加，致使血管壁增厚，小动脉闭锁、废弃，动脉外膜纤维化伴细胞浸润。主要内容•尿酸与肾脏•高尿酸血症肾损伤的表现及机制•高尿酸血症肾损伤的干预•高尿酸血症肾损伤的危害•尿酸的目标值•如何干预•临床验证高尿酸血症肾损伤干预血尿酸与糖尿病肾病（1）2108例T2DM患者，血尿酸水平升高可导致eGFR下降、ACR升高，增加糖尿病患病发生CKD风险。而且血尿酸水平在正常范围内，随着其浓度增加，eGFR依然下降。ChinMedJ2011;124(22):3629-3634血尿与糖尿病肾病（2）•前瞻性研究，263例T1DM患者•评价血尿酸水平能否作为糖尿病肾病的预测指标•所有病人在糖尿病确诊后和出现白蛋白尿前测血尿酸•平均随访期18.1年Hovind,etal.Diabetes.58:1668-71,2009Hovind,etal.Diabetes.58:1668-71,2009糖尿病病程(年)MAU累积发生率(%)血尿酸249μmol/L血尿酸249μmol/L血尿酸与高血压（1）•临床研究发现，高尿酸在25%高血压病人中存在。•在降压治疗（尤其是利尿剂治疗）病人中发生率为40-50%。•近年来多个大型的流行病学研究，显示血尿酸可预测高血压的发展和预后。血尿酸与高血压（2）作者出版年份样本大小随访时间（年）危险性增加情况）Kahn等197210000，男性52倍Selby等19902062，成人63倍Hunt等19911482，成人72倍Jossa等1994619，男性121.2倍Taniguchi等20016356，男性102倍Masuo等2003433，男性5SBP+27mmHg/1mg/dlSUANakanishi等20032310，男性61.6倍Nagahama等20044489，成人23男性1.5倍女性1.9倍Alper等2005577，儿童11Sundstrom等20053119，成人45.1倍血尿酸与高血压（3）•美国规范老年化研究（TheNormativeAgingStudy）显示，血尿酸357-381umol／L,患高血压危险性显著增加.00.20.40.60.811.21.4297297-322327-351357-381387-410416RelativeRisk(95%CI)SUA(umol/L)Hypertension,2006,48:1031-1036血尿酸与IgA肾病（1）223例IgA肾病患者，与血尿酸水平正常的IgA肾病患者相比，合并高尿酸血症者（男性450umol/l，女性340umol/l），累计生存率明显下降。NephrolDialTransplant,2000,15(1):34-42肾功能正常的IgA肾病患者所有IgA肾病患者P＜0.01P＜0.02血尿酸与IgA肾病（2）回顾性分析了353例肾活检明确诊断的IgA肾病患者，其中合并高尿酸血症者112例评价血尿酸水平与IgA肾脏进展的关系主要终点为血肌酐倍增或需要肾脏替代治疗平均随访时间5年CKD1-3CKD1-2CKD3肾脏生存率(%)肾脏生存率(%)肾脏生存率(%)Shi,etal.KidneyBloodPressRes.35:153-160,2011血尿酸与IgA肾病（3）血尿酸水平肾内动脉病变合计动脉病变发生率(%)无有≤360μmol/L2678034723.05360～420μmol/L468312964.34#420～480μmol/L19668577.65#*480μmol/L11768787.36#*注:与血尿酸≤360μmol/L组比较,#P0.0