隐蔽分组-分配隐藏-和盲法的概念-实施与报告

ChinJEvid-basedMed,2007,Vol.7(3)隐蔽分组（分配隐藏）和盲法的概念、实施与报告吴泰相 刘关键关键词隐蔽分组（分配隐藏）；盲法；实施；报告作者单位四川大学华西医院卫生部中国循证医学中心、ChineseCochraneCentre、中国临床试验注册中心、循证医学与临床流行病学教研室（成都610041）第一作者简介吴泰相，男，副教授，以系统评价和临床试验注册为主要研究方向。摘 要  “分配隐藏”很容易被误解而被广大临床试验实施者和论文作者所忽略，尤其是常将“分配隐藏”与盲法混淆。分配隐藏实质是产生随机序列者和决定分配序别者不能参与纳入受试者，也不宜参与以后的试验过程，尤其不能参与结果的测量。本文通过实例介绍了正确的分配隐藏和盲法实施过程。最后，还举例介绍了论文写作中方法学的描述。中国循证医学杂志,2007,7(3):222~225.1 隐蔽分组（分配隐藏）与盲法的概念我们主张用隐蔽分组作为allocationconcealment的中文翻译，替代原来的分配隐藏，更加有利于对allocationconcealment的准确理解和在临床试验中正确实施分组。隐蔽分组或分配隐藏（allocationconcealment或concealedallocation）最早称为盲法分组（blindedallocation），指分组人员不知道受试对象的任何情况，避免因各种人为因素影响随机分组造成选择性偏倚的措施。为了避免与实施过程中的盲法混淆，遂将blindedallocation（盲法分组）改称allocationconcealment或concealedallocation[1]。国内对这个术语的翻译不统一，以分配隐藏、方案隐藏和随机化隐藏多见，我们认为这个词译为隐蔽分组更加接近其本来的意思，更有助于对正确实施allocationconcealment的理解。之所以必须实施隐蔽分组是基于这样一种可能：如果实施分组的人员又同时负责纳入受试对象，即使随机序列的产生做得很好，在纳入受试对象时很可能自觉或不自觉地将治疗组的危重患者或剔除或带倾向性地分到对照组或治疗组，使随机分配形同虚设，导致治疗结果被夸大，调查显示，不实施或不充分实施隐蔽分组会夸大结果达42%以上[2-3]。实施隐蔽分组的关键是随机分组的实施者可为课题设计者、统计师或药房工作人员，他们不知道谁将成为受试对象，并且不能参与纳入受试对象；为了保证试验过程中盲法的有效性，也不宜参加以后的试验过程[4-5]。随机对照试验报告统一规范（CONSORT）要求详细描述隐蔽分组的实施人员和方法，以了解隐蔽分组的有效性和评估选择性偏倚对结果的影响。但是，迄今国际国内的大多数随机对照试验报告对隐蔽分组要么不做描述[1-5]，要么描述错误的方法[5]，最常见的错误是将隐蔽分组与实施过程中的盲法混淆起来。这反映出目前绝大多数临床随机对照试验论文的作者并不清楚隐蔽分组的准确定义和实施方法。盲法（blinding）指受试对象、试验实施者和结果测量者均不知道受试对象分在何组，是一种避免实施偏倚和测量偏倚的措施。盲法有单盲、双盲和三盲。对受试对象、试验实施者和结果测量者三者之一实施盲法，称为单盲；对其中两者实施盲法，称为双盲；对3个环节均实施盲法即为三盲。通常采用双盲，如果为主观性指标，则最重要的环节是对结果测量者和受试对象实施盲法，对于外科性和针灸类试验，因施术者无法盲，对受试者和测量者施盲就尤为重要。除上述三盲之外，还可对统计分析人员施盲，即数据揭盲后，只告诉统计分析人员何组数据为A组，何组为B组，而不知道何组为治疗组，何组为对照组，甚至不知道该试验的设计是非劣效检验，或等效检验，还是优效检验，避免数据分析过程出现人为因素而影响结果，此为四盲。在实施隐蔽分组的过程中，通常采用一些适当措施，以提高试验过程中盲法的可靠性或避免霍-桑效应，这些措施通常称为“设盲”。隐蔽分组和设盲的过程如下：⑴参加隐蔽分组的人员通常为统计师、试验中国循证医学杂志2007年第7卷第3期论著·方法学研究设计者、药剂师，由统计师产生随机序列，和/或试验设计者决定哪一类随机数字为治疗组，哪一类为对照组；药剂师负责根据随机数字的序号给装盛试验药物的包装编号。他们均不参加纳入受试对象和以后的试验过程；⑵编制一张分配序列表，表分3列，第1列为纳入对象序号，第2列为随机数字，第3列为药物名称或分组标识，如A药、B药，或1号药、2号药等；⑶第2列中的随机数字可通过查随机数字表或用计算机软件获得，必须使每个纳入对象的序号与按此顺序产生的随机数字对应起来，不得改变顺序；如，10号必须与第10个随机数字对应，16号必须与第16个随机数字对应；⑷根据随机数字确定组别，如单号数字为A组，双号数字为B组；或大号数字组为A组，小号数字组为B组；单双号分组各组人数往往不会相等，而按大小号分组则可做到各组人数相等；⑸将分配序列表复制3份或4份，设计人、药房、药厂或产生随机序列的统计师各1份，每份均需用不透光信封密封并上锁保存；如果采用计算机电子表格，则计算机必须加密；多人保管分配序列表的目的是杜绝分配序列被人为修改的可能。如果采用中心电话随机分组，通常由中心工作人员根据此分配序列表制作的入组序号通知新入组受试对象的序号，此序号与药物外包装序号相同。⑹采用单模拟或双模拟等措施，能够保证试验过程中盲法的实施，并且是最有效的施盲措施。模拟是指将对照组中采用的安慰剂处理成与治疗组药物外观、气味甚至味道相似，难以分别，最常用的方法是由药厂预先生产没有任何可认出名称或特点的药物和安慰剂，受试对象、药物分发中心工作人员和试验人员均不能根据药物外观判断药物种类。例如，一组服用黄连素，另一组服用安慰剂，则安慰剂外观包括形状、颜色甚至味道都应与黄连素相似，这种单组模拟安慰剂又称为单模拟；又如，黄连素与阿莫西林对照，则黄连素组应配与阿莫西林外观一样的模拟剂，而阿莫西林组应配与黄连素外观一样的模拟剂；像这种两组互相模拟的试验，称为双模拟。当采用无法通过染色达到外观完全一致的干预药物时，如中药汤剂、给婴幼儿的流体食物等，可用不透光的纸将装盛药物的容器遮蔽起来，或用深色的容器装盛。采取单模拟、双模拟措施后，试验过程中参与各方很难知道各受试对象分配到了什么组、服用的什么药；药剂师可预先将药物和模拟剂（安慰剂）按每次剂量和全疗程总剂量分类装袋或瓶；⑺根据确定好的分组方案在相应药物或模拟剂的外包装印上观察对象序号。为避免受试对象或试验人员猜测而产生霍-桑效应，药物的外包装上最好只有观察对象序号，如：1、2、3、…。至此，隐蔽分组和设盲过程完成。以上步骤1、2、3、4和5是隐蔽分组，6和7是盲法保障措施。在试验实施隐蔽分组过程中，必须注意以下几点：⑴受试对象入组时，必须按照入组时间的先后顺序发放相应序号的药物，并且制作1份发放药物记录表，记录每个受试对象的姓名及其获取的药物序号，发放药物和记录人员姓名也必须记录在案，以备试验过程中和结束时核查可能出现问题的环节。⑵当试验进行过程中出现严重副作用不得不中止试验，或进行到中途已经出现了预期设计的效果，可提前结束试验时，需要提前将封存的分配序列解密，以分析数据，称之为破盲。⑶当试验结束，需要核对每个受试者的号码和所接受的治疗方案，将封存的分配序列解密，称为揭盲。揭盲时将分配序列号所记录的干预措施与发放药物记录表核对，按试验组和对照组将结果资料分类以供分析。⑷无论破盲或揭盲，都需要保管分配序列的3方或4方持所保管的密封件当面验封后开启，并核对有无改动。⑸在隐蔽分组和设盲完成后，由药物分发中心按受试对象入组序列表发放药物，为了提高依从性，由专人将药物送达受试对象并亲眼看其服下。⑹是否知晓分配序列表是实施盲法的关键，盲法的实质就是对谁施盲则分配序列表对谁保密。如果只对受试对象实施单盲，则分配序列表不必对治疗提供人员、结果测量人员或统计分析人员保密。以针灸与模拟针灸（shamacupuncture）治疗随机对照试验为例，分配序列表被封存后，当决定受试对象应采用针灸还是假针灸时，必须将分配序列表对医师揭盲，而对受试对象和结果测量者实施双盲；⑺如果要实施开放试验，必须等到受试对象入组完成后才能揭盲。2 关于隐蔽分组和盲法的错误观点和错误描述ChinJEvid-basedMed,2007,Vol.7(3)有一种观点认为，“如果双盲做得很好，就可以不做分配隐藏(隐蔽分组)”。显然，这是一种完全错误的说法。以上对隐蔽分组实施过程的描述，就清楚地说明了单模拟或双模拟和分配序列的保密是盲法保障措施而不是隐蔽分组措施，是将盲法保障措施加入隐蔽分组的过程。隐蔽分组的作用是避免那种虽然使用了随机原则，但仍可能由于人为因素影响分组而产生的选择性偏倚；而盲法是避免受试对象、试验实施者、结果测量者和资料分析者知道分组情况后对结果测量和分析产生影响。完全可能出现隐蔽分组做得很好，而盲法不实施或实施不好的情况，例如，完成上述隐蔽分组第1~4步并纳入受试对象后，实行开放试验；或者反过来，盲法实施做得很好，隐蔽分组可能不做或做得不好，例如，对受试对象当面实施随机分组，如当面抽签或抛硬币，受试者很可能会参与意见而影响随机性，或研究者对受试对象带倾向性地分组，导致不能充分实施随机；虽然受试对象、治疗措施提供者或结果测量者并不知道受试对象所在的组究竟是何组，即双盲甚至三盲做得很好但未实施隐蔽分组。这两个例子说明分组阶段所采用的措施与试验实施阶段所采取的措施可以分别单独进行，两个阶段的措施各有其作用和目的，不能互相取代，双盲做得好不能证明不用做隐蔽分组。对隐蔽分组最常见的错误描述是：“将随机号（或分配序列号）装入不透光的信封，受试对象依次（或随机）抽取信封”。由上述隐蔽分组过程可见，受试对象入组时完全不必采用不透光信封，不透光信封是供封存分配表用的，纳入受试对象时只要一张完全公开的顺序表，依次登记受试对象姓名，告诉其入组号码，并请其每次服药时协助核对药袋号码。3 正确描述随机方法、隐蔽分组和盲法临床试验论文撰写的原则是让读者清楚了解整个试验过程；关于随机方法、隐蔽分组和盲法的叙述应包括谁用什么方法产生的随机序列，谁根据什么原则确定组别，分配序列表由谁保管，采用什么措施保密，谁被施盲，如何保证盲法的有效性等。例：统计师、试验设计者和药剂师参加分组；统计师用种子数1234在SAS软件上产生包括240个随机数字的随机序列，试验设计者根据随机号大小分组，大号为A组，小号为B组，240个随机号被等分为两组。试验药物和安慰剂由药厂专门生产，外观完全一致，没有任何标识。药剂师预先按每次服用剂量1小袋分装试验药物和安慰剂，将每个受试对象的全疗程药物装入1个大袋，在大药袋上标上按随机号所决定的干预措施类别相对应的序号。记录序号、随机号和组别标记的分配表一式三份，分别由试验设计者、药厂和药房保管。试验设计者、药剂师均不参与试验。临床医师负责按纳入标准招募受试对象，按就诊先后次序顺次分配序列号，受试对象姓名和序列号均由临床医师记录并保管；护士负责药物发放并看服，每次服药后均记录备案；护士负责每天3次测量和记录体温、脉搏、呼吸等指标，临床医师负责生活质量问卷项目的测量和填写，实验医学科专人负责生化指标检测，直到试验完成后揭盲时各参与人员均不知道受试对象的分组情况。参 考 文 献1JadadAR.Randomisedcontrolledtrials,Auser’sguide.[2007-01-26]