145页预防性疫苗行业深度报告未来十年为什么看好中国的疫苗产业

医药生物--生物制品|证券研究报告—行业深度2019年8月1日[Table_IndustryRank]强于大市公司名称股票代码股价(人民币)评级康泰生物300601.SZ64.22增持智飞生物300122.SZ46.95买入沃森生物300142.SZ27.43增持资料来源：万得，中银国际证券以2019年07月31日当地货币收市价为标准中银国际证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格[Table_Industry]医药生物:生物制品[Table_Analyser]柴博(0755)[e-mail]证券投资咨询业务证书编号：S1300518010003邓周宇[e-mail]证券投资咨询业务证书编号：S1300517050001[Table_Title]未来十年为什么看好中国的疫苗产业？预防性疫苗行业深度报告——品种篇（一）[Table_Summary]未来十年看好中国疫苗产业，投资策略宜相对合适的位置买入并长期持有，选择最优秀的疫苗企业标准有三：重磅品种+技术积累+质控文化，将该标准进行拆解，短期看品种，即看品种的潜在成长性及品种的竞争力如何，长期看企业的技术和工艺积累。支撑评级的要点1977年出现了第一个14价肺炎球菌多糖疫苗（默沙东），1983年又被23价肺炎球菌多糖疫苗替代（默沙东，PPV23）。为了解决在2岁以下儿童及免疫低下者中保护率低的问题，2000年7价肺炎球菌结合疫苗（惠氏/辉瑞，CRM197载体蛋白）上市。PPV23在美国成人中的有效保护率为47%-67%，在65岁以上人群中的有效保护率为61%-75%；给予一剂3年后保护率下降为原来的80%，5年后保护率下降为原来的58%，虽然PPV23在老年人中的保护率不高，但是保护效果存在持续性（十年以上）。大量文献证实PPV23和PCV7在健康老年人中的免疫效果没有显著差别，在儿童和免疫能力低下人群中，PCV7的免疫保护效果要优于PPV23。PCV7包括的7个血清型可以覆盖美国儿童中80%的致病肺炎球菌血清型，即使在成人中也可以覆盖一半的致病血清型。十年间随着PCV7没有覆盖的血清型发病率逐渐上升，更多价肺炎球菌结合疫苗的出现越来越必要，2010年13价肺炎球菌结合疫苗上市（PCV13），目前世界范围内尚无可竞争的替代品。大量临床试验证实PCV13非劣效于PCV7包含的7个血清型，其他6个额外血清型的保护效果PCV13要显著优于PCV7，其对老年人的保护效果显著优于PPV23（也自然优于PCV7）。根据美国CDC流行病学数据，肺炎球菌结合疫苗对于控制IPD的发生起到了积极的作用，未来IPD总体发病率的进一步下降有赖于更多价和更高效的结合疫苗面市。未来肺炎球菌疫苗的研发趋势，除了覆盖的血清型越来越多，肺炎球菌表面蛋白为抗原的亚单位疫苗，或在原有载体蛋白基础上加入表面蛋白作为复合载体，模拟肺炎球菌侵袭的过程或将会产生更好的免疫应答也是研发的方向。从药物经济学角度，目前国内PCV13的定价已经达到“非常经济”的水平，是未来5-10年国内儿童的最佳选择，而PPV23由于价格较低更适合中老年人预防肺炎球菌感染。HPV病毒有200多个基因型，分高危型如16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型，会引起宫颈癌和其他生殖器肿瘤；6、11等型为低危型，可以引起男性或女性的尖锐湿疣。从宫颈鳞状上皮病变至宫颈癌的不同阶段，不同型别的HPV病毒检出率不同，因此HPV疫苗一般覆盖的是瘤变进展后期检出率较高的病毒型别。子宫颈发生HPV感染的几率在15-19岁为42.5%、25-29岁为30%、30-44岁为22%，在45岁后会出现第二个感染率峰值（亚洲除外）。HPV疫苗是通过基因工程表达病毒L1蛋白，并在体外组成五聚体（壳体子粒），然后72个壳体子粒组装成HPV病毒衣壳（病毒样颗粒VLP，空壳病毒），即HPV疫苗的抗原成分。HPV疫苗对24岁以上女性也具有较好的保护作用且可以提供十年以上的免疫保护，但女性越早接种诱导产生的抗体水平越高、保护效果越好。HPV的VLP是1990年昆士兰大学的周健夫妇及Frazer率先用基因重组技术表达并在体外合成（默克资助），因此默克从昆士兰大学购买该专利形成了最初的技术壁垒。默克从1995年就开始对VLP颗粒合成方法、表达体系、氨基酸序列等一系列工艺流程申请了专利保护，所以形成了今日几乎垄断全球HPV疫苗的局面。为了避开默克的专利壁垒，GSK用昆虫表达系统代替了默克传统的酿酒酵母表达系统，并结合自身在佐剂系统的优势从2000年开始申请全球专利。国内对部分HPV型别L1蛋白及VLP的组合专利申请不予采纳，是因为国内认为这是发现而不是发明，因此默克和GSK在国内主要针对L1蛋白的氨基酸序列或对应核苷酸序列申请专利保护，国内企业一般通过对氨基酸序列进行修改绕过专利。2016年7月GSK的HPV2疫苗在中国上市（用于9-25岁女性，2018年延长至45岁前女性），默克的HPV4疫苗于2017年5月在国内获批上市（用于20-45岁女性），2018年4月其HPV9疫苗在我国有条件批准上市，适用于16-26岁女性。目前国产疫苗进展最快的为厦门万泰沧海，2价HPV疫苗正在申报上市（适用于9-17岁女性），目前正在拓展适用年龄段相关试验也进入临床III期。其他进度较快的企业有沃森旗下的泽润生物，以及成都和北京生物制品所（临床III期）。评级面临的主要风险出现疫苗接种事故，市场竞争加剧，上市公司业绩不达预期。2019年8月1日未来十年为什么看好中国的疫苗产业？2目录品种篇（一）......................................................................................5肺炎球菌疫苗...........................................................................................................................6HPV疫苗...............................................................................................................................19风险提示................................................................................................................................302019年8月1日未来十年为什么看好中国的疫苗产业？3图表目录图表1.预防性疫苗已上市产品及发展趋势........................................................................5图表2.接种一剂或两剂的老年人有7种血清型在接种10年后IgG抗体滴度仍高于初始值..........................................................................................................................................7图表3.1920-2000年美国成人中侵袭性肺炎球菌优势株发病占比逐渐下降，而疫苗株发病占比逐渐上升................................................................................................................8图表4.1920-2000年美国儿童中侵袭性肺炎球菌优势株发病占比逐渐下降，而疫苗株发病占比逐渐上升................................................................................................................8图表5.接种第一剂疫苗后7种血清型抗体滴度的差异....................................................9图表6.接种第二剂疫苗后7种血清型抗体滴度的差异...................................................9图表7.在接种后的7/28天除了第5血清型外，其他血清型groupA（PCV7）均显著高于groupB（PPV23）.............................................................................................................9图表8.自2006年英国将PCV7纳入计划免疫中，新生儿IPD发病率大幅下降.......10图表9.PCV7、10、13覆盖血清型的差异（10价疫苗与7、13价疫苗载体蛋白也不同）.............................................................................................................................................10图表10.PCV13获批5-18岁人群的两个关键临床Study3005和Study3011的方案设计.....................................................................................................................................................11图表11.Study3011在5-10岁儿童及10-18岁少年中血清型IgG抗体滴度的比较....12图表12.接种第一剂PCV13一周后局部和全身不良反应发生率.................................12图表13.三组老人接种疫苗后1个月13种血清型抗体滴度的反向累积分布曲线图13图表14.2004-2013年PCV13相较PCV7多的6种血清型相关IPD发生率在美国各年龄人群的变化...........................................................................................................................14图表15.肺炎球菌结合疫苗在美国上市后显著降低对应血清型IPD发病率（每十万人）.............................................................................................................................................15图表16.2004-2013年PCV13未覆盖的其他血清型相关IPD发生率在美国各年龄人群的变化........................................................................................................................................16图表17.部分已上市肺炎球菌结合疫苗及在研品种................................