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眼科系列报告之二证券分析师：闫天一A0230517060001，熊超逸A0230518110001研究支持：郑雪轩A0230118100004联系人：郑雪轩186301260602019.06.25老龄化+消费升级下的绝佳赛道核心观点眼科治疗领域看似小众，却孕育诸多机会，涌现了Allergan、Staar、爱尔眼科等一批明星公司以及兴齐眼药等黑马，我们认为市场对该领域研究较薄弱，存在预期差。本报告聚焦：干眼症、屈光不正、青光眼、白内障四种疾病中，干眼症用药、屈光不正的发病率逐步提高从而拥有更大的市场潜力，而青光眼用药和白内障手术则伴随着老龄化而稳定增长，整个行业处于快速发展的上升期，总市场空间有望超千亿。因此给予行业“看好”评级建议关注标的：•爱尔眼科（300015.SZ）：眼科民营医疗服务龙头，在屈光手术、白内障手术及视光等市场潜力较大的领域占据重要的产业地位，公司经营能力和品牌声誉增强，整体培育周期缩短，各级医院盈利能力不断提升，整体盈利结构不断改善，公司优秀的商业模式得到验证，未来发展空间巨大•欧普康视（300595.SZ）：国内角膜塑形镜龙头，角膜塑形镜被证明是青少年近视防控的最优选择之一，随着渗透率不断提升，公司作为国产角膜塑形镜龙头，产品线和渠道不断扩充，有望维持高速增长•兴齐眼药（300573.SZ）：公司拥有进度最快的低浓度阿托品和环孢素两款药物，都是未来超过10亿元的重磅品种，公司收入未来成长空间巨大风险提示：颠覆性技术出现导致现有产品被替代；行业内部竞争加剧眼部疾病是伴随一生的疾病：青年、中年、老年泪膜，相当于贴在角膜表面的一层眼泪，这个膜出问题，就会出现干眼症，存量患者8000万人，中年人口居多角膜，视光屈光的第一道折射，是进行近视手术的部位青少年人口近视率50%，高度近视比率虹膜，当我们说起一个人的眼镜的颜色的时候，我们其实是在说虹膜的颜色。虹膜和角膜之间、虹膜和晶状体之间充满着房水，而房水如果排出不畅而出现积压，就会导致青光眼。目前约2000万患者，而且逐渐年轻化，跟年轻人越来越多的使用电子产品直接相关晶状体是视光屈光的第二道折射，对于成像有着重要意义。晶状体随着年龄上升变硬后出现浑浊就会引起白内障，60岁以上老人的发病率高达80-90%视网膜是眼镜产生神经信号的部位，最核心的区域是黄斑。关于黄斑出现病变而产生的黄斑变性，请参考我们眼科系列报告的第一篇。60岁以上发病率约为20%左右图1：眼部疾病示意图资料来源：CurrentOpinioninOphthalmology，国际眼科杂志，中华眼科杂志，JAMA，国民视觉健康，申万宏源研究阿托品（尚未获批）框架眼镜人工泪液环孢素（尚未获批）Lifitegrast（尚未获批）手术毛果芸香碱布林佐胺各类前列素各类洛尔溴莫尼定手术3亿2.57亿4200万8000万5000万3000万2000万1200万800万2000万1900万100万1.3亿请参考我们眼科系列报告第一篇图2：眼部疾病患者流资料来源：CurrentOpinioninOphthalmology，国际眼科杂志，中华眼科杂志，JAMA，国民视觉健康，申万宏源研究目录1.年轻时：干眼症及屈光不正2.年迈时：青光眼及白内障3.投资建议及建议关注标的5干眼症：原理干眼症发病原因比较复杂，与生活工作环境、长期使用某些药物和化妆品（比如隐形眼镜和美瞳）等都有关系，上班族长时间盯着屏幕也是诱发干眼症的重要因素从病症的特点上，一般又把干眼症分为水液缺乏性干眼（aqueousteardeficiency，ATD）和睑板腺功能障碍（meibomianglanddusfunction，MGD），治疗方法上大同小异，详见下表ATDMGD一线用药人工泪液（玻璃酸钠等）人工泪液（玻璃酸钠等）环孢素滴眼液眼睑洗涤液lifitegrast滴眼液环孢素滴眼液类固醇滴眼液lifitegrast滴眼液促泌素滴眼液红霉素等抗生素滴眼液二线用药口服促泌素茶树油自体血清克林霉素滴眼液白蛋白氨苯砜滴眼液氨苯砜滴眼液口服四环素他克莫司滴眼液甲硝哒唑滴眼液乙酰半胱氨酸滴眼液乙酰半胱氨酸滴眼液继续进展泪点塞眼睑按摩羊膜移植睑板腺探针表1：两种适应症的治疗方案图3：我国仍以人工泪液为主要治疗方法（环孢素、lifitegrast均尚未上市），近年增速较快资料来源：CurrentOpinioninOphthalmology，申万宏源研究资料来源：PDB，申万宏源研究0%5%10%15%20%25%30%35%0500010000150002000025000300002012201320142015201620172018样本医院人工泪液销售额（万元，左轴）YoY（右轴）干眼症用药：人工泪液我国目前针对干眼症的疗法主要还是使用人工泪液，诸如羟丙基甲基纤维素钠滴眼液、聚丙烯酸凝胶等玻璃酸钠（又名透明质酸钠）是目前市面上人工泪液最常用的成分，因为其成分与人体相容性好，而且越来越多的产品都实现了不添加防腐剂（防腐剂会加重眼表和泪膜的损伤），因此市占率呈逐年上升的趋势图4：玻璃酸钠一直是人工泪液市场的主流0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2012201320142015201620172018EusanSanten(参天)联邦制药齐鲁制药其他图5：玻璃酸钠国内主要厂家样本医院占比情况资料来源：PDB，申万宏源研究资料来源：PDB，申万宏源研究70%69%68%70%76%80%89%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2012201320142015201620172018玻璃酸钠羧甲基纤维素钠羟糖苷卡波姆（聚丙烯酸）维生素A棕榈酸酯羟丙甲纤维素干眼症用药：环孢素环孢素（cyclosporine）是一种免疫抑制剂，可以抑制T细胞的活性（详细通路见右图），实现消炎的作用其应用于眼科主要有两个浓度：•1%浓度：用于抑制角膜移植后的排异反应，目前国内有华北制药的环孢素滴眼液上市；•0.05%浓度：这个浓度是用于干眼症的浓度，之所以可以用于干眼症，是因为目前研究发现炎症反应是引发干眼症的重要因素，而这个浓度的环孢素可以实现足够的抗炎、而又不引发更多的副反应（皮质类固醇激素滴眼液有可能有副反应）。目前国内尚无该浓度产品上市（包括原研Allergan的Restasis），兴齐眼药的仿制品进度是第一图6：红框部分为环孢素，其可以抑制钙调神经磷酸酶（calcineurin），从而抑制T细胞的活性资料来源：古德曼吉尔曼药理学（第13版），申万宏源研究干眼症用药：环孢素作为Allergan的拳头产品，0.05%环孢素Restasis在销售峰值时期可以每年为Allergan带来超过14亿美元的收入，以至于其专利即将到期时，Allergan还想出了将Restasis所有权出售给印第安部落从而延长专利的办法，不过最终其专利还是被无效化了Restasis的使用周期至少为3个月，一般需要3-6个月才能有疗效，每月治疗费用约560美元。较慢的见效速度也给了后来者超越的机会，例如下文提到的Shire公司研发的Xiidra（lifitegrast）只需要大概6周即可改善症状。图7：Restasis的包装，其瓶盖使用独特设计，尽可能避免了外源物质渗入瓶中资料来源：Restasis.com，申万宏源研究-20%-10%0%10%20%30%40%50%02004006008001000120014001600销售额（百万美元）YoY图8：Restasis历年销售额，2016年Xiidra上市后开始出现下滑资料来源：医药魔方，申万宏源研究干眼症用药：其他已上市药物Shire的lifitegrast（已经被诺华收购）•Xiidra（通用名lifitegrast）的药理与环孢素类似，也是一款通过抑制T细胞活性从而减少炎症反应的药物（具体而言是拮抗淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）与细胞间黏附分子1（ICAM-1）的结合），由Shire研发并于2016年获FDA批准上市。相比于环孢素，lifitegrast见效更快（最快6周vs最快12周）。随着Shire被武田收购，这款药物短暂的由武田获得，不过19年5月诺华用34亿美元首付款+19亿美元里程碑的价格从财务状况紧张的武田手中买到了这款药物的所有权Sun的Cequa（0.09%环孢素）•Sun作为印度最大的仿制药企业之一，最近也在不断尝试进入创新药领域。这款药物与Allergan的Restasis的区别不只是浓度不同，其液相载体也不同——Cequa使用了纳米胶束作为载体，而这种载体由于尺寸较小，可以携带更高浓度的环孢素进入角膜和结膜细胞（不过该药物并未与Restasis进行头对头试验）。该药物2018年底已经获FDA批准上市。与Xiidra相似，Cequa同样相对于Restasis有见效速度方面的优势，最快4周即可见效。另外，日本上市了两款促进黏液蛋白分泌的药物，分别是参天的Diquas和大冢的Mucosta，不过从机理上来说，这两款药物达不到治愈干眼症的效果，只能充当人工泪液的替代品干眼症：未上市新药KalaPharmaceuticals的KPI-121•这是一款类固醇激素药品，其药理也是通过消炎来治疗干眼症。目前市面上治疗干眼症的类固醇激素主要是依碳酸氯替泼诺，而KPI-121可以利用其AMPPLIFY粘液穿透颗粒（MPP）药物输送技术实现更高的角膜渗透率。该药物已于2018年申请上市，目前还在FDA审核中Aurinia的voclosporin•这款药物针对的靶点跟环孢素完全一致，因此是完全对标的两款药物，根据已经公布的II期临床结果，voclosporin无论是眼泪生成量（SchirmerTearTest）还是角膜结构损伤的改善（角膜荧光素染色，FCS）都比环孢素表现要好4周临床终点数据voclosporin环孢素p值SchirmerTearTest（STT）中位改善值（mm）8.63.30.0051≥10mm以上STT改善患者占比42.9%18.4%0.0055FCS改善显著性（越低越好）-2.2-0.20.0003表2：voclosporin与环孢素头对头临床数据资料来源：Aurinia公司PressRelease，申万宏源研究干眼症：未上市新药Sylentis的tivanisiran（SY1001）•这是一款RNAi药物，其机理是抑制角膜上的辣椒素受体TRPV1，从而实现镇痛的效果。从原理上可以看出，这款药物其实并不能治愈干眼症，而是配合其他药物使用，以缓解患者的症状。目前该药物的III期临床结果已经出炉，预计该药物可能会先尝试在欧洲上市（Sylentis是一家西班牙公司）Ocugen的OCU310•OCU310是一款酒石酸溴莫尼定（已经获批治疗青光眼）的新载体药物。这款药物使用了Ocugen公司自己的纳米技术OcuNanoE，可以实现更有效的眼部药物吸收。目前该药物正在进行三期临床试验，预计今年年内就能有临床结果。而且由于是新载体而不是新分子，公司计划以505(b)(2)流程快速上市AldeyraTherapeutics的reproxalap•这款药物针对的是另一个跟炎症相关的靶点，叫做促炎性反应性醛类