医药行业肿瘤靶向药物倍道而进百舸争流20180917国泰君安76页

行业专题研究请务必阅读正文之后的免责条款部分2of76目录1.投资故事与建议.....................................................................................42.肿瘤分子靶向治疗—倍道而进、一日千里.........................................42.1.时代巨变—肿瘤细胞治疗进入靶向时代......................................42.2.靶向治疗基础—肿瘤细胞的信号传导机制..................................5肿瘤细胞信号传导—癌变发生通路.......................................5细胞分子靶向治疗...................................................................52.3.肿瘤靶向药物主要分类—酪氨酸激酶仍占主流、多靶点百家争鸣63.表皮生长因子受体（HER）家族.........................................................63.1.表皮生长因子受体家族靶点机制..................................................63.2.EGFR靶向治疗代表产品之-TKI抑制剂：..................................9第一代EGRF-TKI抑制剂.....................................................10第二代EGFR-TIK：阿法替尼...............................................11第三代EGFR-TIK：奥西替尼...............................................113.3.EGFR靶点之单抗类药物.............................................................13西妥昔单抗.............................................................................13帕尼单抗..............................................................................19尼妥珠单抗.............................................................................243.4.表皮生长因子受体II（HER2）..................................................27曲妥珠单抗.............................................................................27帕妥珠单抗.............................................................................29拉帕替尼.................................................................................31吡咯替尼.................................................................................334.肿瘤血管生成靶向抑制剂...................................................................344.1.肿瘤血管生成药物的靶点机制....................................................354.2.血管内皮生长因子家族—肿瘤血管生成的主要通路................37贝伐单抗：首个抗血管生成抑制剂.....................................38康柏西普：划时代国产重磅VEGF抑制剂.........................41阿柏西普：再生缘公司研发的VEGF靶向药物，两种商品分别用于眼科疾病和转移性结直肠癌..................................................42阿帕替尼：小分子VEGF抑制剂.........................................45索拉菲尼：小分子VEGF抑制剂.........................................464.3.成纤维细胞生长因子家族（FGF）.............................................464.4.其他肿瘤血管因子........................................................................484.5.肿瘤血管生成药物展望................................................................495.多靶点酪氨酸激酶抑制剂...................................................................496.其他靶点治疗药物—日新月异、百舸争流.......................................526.1.BCR-ABL抑制剂.........................................................................52第一代BCR-ABL-TKI：伊马替尼.......................................54第二代BCR-ABL-TKI—尼洛替尼、达沙替尼...................55第三代TKIs-普纳替尼，伯舒替尼.....................................556.2.mTOR药物—丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂...................................56依维莫司.................................................................................56坦罗莫司.................................................................................576.3.c-MET药物—干细胞生长因子受体抑制剂...............................57行业专题研究请务必阅读正文之后的免责条款部分3of766.4.RAS药物—肾素-血管紧张素系统抑制剂..................................586.5.BTK药物—布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂...................................596.6.ALK药物—间变性淋巴瘤激酶抑制剂抑制剂...........................627.靶向药物发展与展望—雄关漫道，前途光明...................................637.1.国内现状回顾：研发立项存在扎堆现象....................................637.2.未来发展方向展望........................................................................65联合用药—正在逐渐成为主流治疗手段的发展方向.........65小分子靶向药物研发重回热点，前景广阔大有可为.........66新技术手段重塑创新靶点的筛选与研发流程.....................678.相关上市公司.......................................................................................689.风险提示...............................................................................................69行业专题研究请务必阅读正文之后的免责条款部分4of761.投资故事与建议伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入，肿瘤靶向药物研发近年来取得突出进展，目前已上市靶向药物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗。在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展。作为新药研发皇冠上的明珠，靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一。我国占全世界癌症新发病例四分之一，已经成为全球癌症的发病人次最多的国家。截止到2017年我国已经批准20余个癌症靶向药物上市，其中大多数为进口药物。虽然部分产品进入医保价格有所下降，但药物可及性仍远远为满足。靶向新药研发不仅是企业追逐热点，更具有极大的社会学意义。国内企业研发扎堆情况较为突出，热门靶点已有过热苗头。新靶点的筛选与联合用药是优化方向:1）肿瘤的发生和发展是个多因素共同影响结果，新靶点和信号通路需要挖掘，2）多靶点联合用药更具有理论优势，3）靶向分子耐药性问题不断凸显，老靶点的迭代升级空间巨大。投资建议：聚焦把握时代红利的先锋企业。对于具备较高临床价值的本土企业研制的靶向抗癌药物，在技术进步之外，我国还叠加药监药审改革、医保支付结构优化的时代红利。本土市场是研发投入能力、临床与注册能力、市场准入能力、学术推广与销售能力“四位一体”的综合竞争，研发关键深厚、商品化能力卓越的公司有望持续受益，维持恒瑞医药、丽珠集团增持评级，受益标的：中国生物制药、百济神州、和黄中国医药、贝达药业、药明康德等。2.肿瘤分子靶向治疗—倍道而进、一日千里随着生物医学基础科研的蓬勃发展，新技术的不断涌现使得我们对于基因组、转录组、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学机制的认知不断提升，促进了治疗手段快速从单纯依赖细胞毒性化疗药物向联合或单独应用肿瘤靶向治疗转化。近年来靶向药物取得了令人振奋的成果，新靶点、新通路研究进展不断。单靶点认知层面不断深入也带动了多靶点联合、免疫调节和放化疗的创新结合，克服传统治疗方案耐药性问题。基于肿瘤分子学的新型靶向治疗手段不断发展为实现精准医疗、改善耐受性甚至治愈提供了可能。2.1.时代巨变—肿瘤细胞治疗进入靶向时代肿瘤从突发到后续衍变，主要是遗传和克隆化选择的结果，是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程。其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失，其具体表现为：1）逃避增殖；2）分化调行业专题研究请务必阅读正文之后的免责条款部分5of76节信号指令；3）具备无限增殖的能力，逃避凋亡；4）侵袭性：新生血管生成能力。细胞周期是细胞倍增必须经过的过程，通过对其研究为肿瘤临床诊断及治疗提供了主要思路—控制肿瘤细胞失控性增殖。最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的进展，其基础是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深，逐步认清基因和表观遗传变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重要作用。回溯科研进程，第一代抗癌药物诞生于20世纪50年代，此类药物多是从大量化合物中筛选