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主要观点中国每年新发淋巴瘤约8.8万人，白血病7.5万人；美国新发淋巴瘤约8.2万，白血病6万人。在美国，淋巴瘤和部分白血病已经进入了“慢病”治疗时代，5年生存率超过70%，但中国患者的生存期尚不足40%，尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。通过分析我们认为市场空间最大的适应症是B细胞淋巴瘤/白血病，与之相关的创新药是CD20单抗与BTK抑制剂：•CD20单抗：针对国内最大的淋巴瘤亚型弥漫大B细胞淋巴瘤，国内仅有的CD20单抗利妥昔单抗2017年已经进入医保，且专利已经到期，生物类似物即将上市，对应未来淋巴瘤最大市场空间；•BTK抑制剂：针对海外最大的白血病亚型慢性淋巴性白血病，本靶点首款药物伊鲁替尼上市4年收入已达44亿美元，仍有巨大放量空间，对应最大的白血病市场空间对于国内制药企业，我们认为需要重点关注以下企业：•百济神州(6160.HK)：拥有数据上为BTK抑制剂中Best-in-class的赞布替尼•复星医药(600196.SH)：子公司复宏汉霖的HLX01有望快速抢占CD20单抗市场•其他值得关注：石药集团(1093.HK)，恒瑞医药(600276.SH)，中国生物制药(1177.HK)，信达生物(1801.HK)，豪森制药(港股申请上市)风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险主要内容1.淋巴瘤/白血病的发病机理与患者流2.淋巴瘤/白血病疗法演进及市场分析3.值得关注的标的3攻克肿瘤是医药行业本轮创新周期的核心驱动力我们于2018.01.10发布的创新药深度报告《创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究》提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题——以中美临床指南为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。第一篇为乳腺癌专题，本文为第二篇图1：美国1930-2015年各病因死亡占比，攻克心脑血管为上一周期，战胜肿瘤是这一周期资料来源：CDC，申万宏源研究0%5%10%15%20%25%30%35%40%心脏病恶性肿瘤脑血管疾病意外事故呼吸系统疾病肿瘤治疗方法的发展：手术→放疗→化疗1809年，手术•美国人进行了卵巢癌外科切除手术，开启了肿瘤外科的发展•外科手术的最大缺点在于部分器官肿瘤无法切除，且对于转移性肿瘤无可奈何1905年，放疗•放射性疗法被应用于肿瘤治疗，通过用射线照射的方式杀死肿瘤，解决了部分器官无法进行手术的问题•但放疗仍然只能针对局部肿瘤进行控制，无法应对可转移的肿瘤1953年，化疗•二战中的毒气——氮芥被用于淋巴瘤治疗，开启了化疗时代，转移性肿瘤从此有了解决办法•化疗毒性过强，且如前文所言，化疗无法区分肿瘤和正常细胞，往往是杀敌一千，自损八百曾经因为高企的致死率，人们可谓谈癌色变。但是随着肿瘤的治疗方法的逐渐发展，癌症的生存期也在逐渐的延长5肿瘤治疗方法的发展：靶向→免疫→未来2001年，靶向•首款靶向肿瘤药——伊马替尼上市，可以精确杀伤肿瘤细胞的同时不影响身体正常细胞的活性•靶向治疗仍有缺点，包括用药一段时间后会产生耐药性、靶向药不够精确导致新毒性等2011年，免疫•抗CTLA-4抗体上市，成为首款免疫治疗的药物，与靶向药不同，免疫治疗是通过激活人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤，解决了耐药性，并进一步降低了毒性•缺点在于部分患者使用后无效，仍需进一步研究未来，基因编辑•人类对肿瘤的治疗的探索仍在继续，现在针对不同的基因型使用不同的靶向药和免疫疗法已经成为趋势，而未来很有可能通过直接进行基因编辑来治疗肿瘤，这就有希望从根源上彻底治好癌症6肿瘤的分类不同肿瘤可以使用的治疗方法是不同的，比如乳腺癌很多都可以通过手术进行切除，而白血病则完全不可能进行手术（因为是血液中的癌症），所以对癌症进行分类也是很有必要的大体上，癌症可以分为血液瘤和实体瘤两种，各自还有进一步的细分。我们上一篇报告已经详细介绍了乳腺癌的基本情况和治疗方法，本篇报告将介绍血液瘤的两个分支——淋巴瘤和白血病大类小类常用疗法我国每年发病人数（万人）我国患者5年生存率（%）血液瘤淋巴瘤放疗、化疗、骨髓移植、靶向药8.8238.3白血病放疗、化疗、骨髓移植、靶向药7.5324.8实体瘤（部分）肺癌手术、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法73.3318.7胃癌手术、放疗、化疗、靶向药67.9130.2食管癌手术、放疗、化疗47.7922.9肝癌手术、栓塞、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法46.6111.7结直肠癌手术、放疗、化疗、靶向药37.6350.5乳腺癌手术、化疗、激素疗法、靶向药27.2483.2脑部肿瘤放疗、化疗10.1632.0宫颈癌手术、放疗、化疗、疫苗预防9.8967.6胰腺癌放疗、化疗9.0114.47表1：血液瘤和部分实体瘤对比，可见：1，血液瘤难以手术；2，血液瘤发病人数较少资料来源：Lancet，CACANCERJCLIN，申万宏源研究淋巴瘤/白血病基本情况简介本节主要介绍淋巴瘤和白血病的病因、发病部位、具体亚型的患者流、中美淋巴瘤白血病发病率的异同，以及淋巴瘤白血病治疗方法的发展下图中展示了各类淋巴瘤和白血病具体是由什么细胞癌变导致的，其中红色为淋巴瘤，主要包括霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；蓝色为白血病，包括急性淋巴性白血病（ALL）、慢性淋巴性白血病（CLL）、急性髓细胞白血病（AML），以及慢性髓细胞白血病（CML）骨髓干细胞淋巴祖细胞B细胞B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、CLL、ALL浆细胞多发性骨髓瘤T细胞T细胞淋巴瘤，ALL活化T细胞T细胞淋巴瘤NK细胞NK细胞淋巴瘤活化NK细胞NK细胞淋巴瘤髓系祖细胞粒/单核祖细胞单核细胞CML中性/嗜酸性/嗜碱性粒细胞CML，AML图例：红色为淋巴瘤蓝色为白血病资料来源：Janeway’sImmunubiology，申万宏源研究图2：淋巴瘤/白血病致病细胞图示8淋巴瘤简介淋巴瘤是淋巴细胞（B细胞、T细胞）等在淋巴结中癌变导致的一种恶性肿瘤，常见的发病区包括脖颈、腋下、腹部、骨盆等。根据发病时细胞形态的不同，又分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种，其中霍奇金淋巴瘤美国的五年生存期达到85%，而非霍奇金淋巴瘤则约为71%美国的淋巴瘤致死率从1997年左右开始明显下滑（下图画圈处），这与著名的CD20抗体——利妥昔单抗上市有直接的关系。利妥昔单抗之后，淋巴瘤新疗法层出不穷，使患者的生存情况得到了极大的改善。0%10%20%30%40%50%60%70%80%0510152025新发/10万人致死/10万人五年生存期资料来源：NIH，申万宏源研究图3：美国非霍奇金淋巴瘤发病率、致死率、5年生存期变化图资料来源：CancerResearchUK，申万宏源研究图4：常见淋巴瘤发病位置9白血病简介白血病与淋巴瘤既有相同点，又有不同点。相同点在于，二者同样是白细胞（导致淋巴瘤的淋巴细胞也是一种白细胞）癌变导致的；不同点则在于白血病并不固定在一个地方形成一个实体瘤，而是弥漫在整个血液循环中。根据发病细胞的不同，白血病可以分为淋巴性白血病和髓细胞白血病，而这两种白血病各自根据发病急缓又可以进一步分为急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞白血病(AML)，以及慢性髓细胞白血病(CML)美国的数据显示，40年来白血病的新发病人数一直处于稳定，而致死率则逐年下降，5年生存期则不断上升，尤其是2001年出现了迅速的上升（下图划圈处），这与人类历史上第一个小分子靶向药——伊马替尼（就是电影《我不是药神》中那款药物的原型）的上市是密切相关的0%10%20%30%40%50%60%70%0246810121416新发/10万人致死/10万人5年生存率但是由于目前针对急性髓细胞白血病（AML）尚无非常有效的疗法，白血病整体的5年生存期还是要低于淋巴瘤资料来源：NIH，申万宏源研究图5：美国白血病发病率、致死率、5年生存期变化图10淋巴瘤/白血病各亚型患者比例淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴瘤（10%）和非霍奇金淋巴瘤（90%）：霍奇金淋巴瘤中以经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）为主要亚型（占霍奇金淋巴瘤的90%）；非霍奇金淋巴瘤种类繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），边缘区淋巴瘤（MZL），结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）等，而美国则患者较多的则为多发性骨髓瘤（MM），小细胞淋巴瘤（SLL），滤泡性淋巴瘤（FL）等白血病的亚型主要分为淋巴细胞白血病（LL）和髓细胞白血病（ML），每种又可分为急性（A）和慢性（C），所以最常见的四种白血病为ALL、AML、CML和CLL，中国与美国的常见亚型也不同，中国最常见为ALL，美国则为CLL资料来源：现代预防医学，诊断学理论与实践，Blood，NIH，申万宏源研究表2：中美主要淋巴瘤/白血病亚型患者比例及人数对比11中国美国比例对比中国每年新患者数美国每年新患者数现有疗法预期PFS（月）DLBCL39%23%16%350691920312CHL9%9%0%7590770960MZL9%3%6%8091257220ENKTL7%1%5%5904118910FL6%10%-4%5404847820PCTL5%2%3%416815978SLL5%16%-12%41581345128MCL3%2%2%3011133915MM2%17%-14%21671378640WM/LPL1%2%-1%559162848MF/SS0%2%-1%206140412其他13%12%1%1170910277AML25%32%-6%19113190406ALL48%8%39%35921506830CML19%7%11%14198451960CLL8%53%-44%60683167328淋巴瘤白血病淋巴瘤/白血病市场规模：慢病的逻辑尽管淋巴瘤/白血病无论中美，每年新增患者数都不多：中国淋巴瘤年增患者8.8万人，白血病年增7.5万人；美国淋巴瘤年增8.2万人，白血病年增6万人。而且精确到每个具体的适应症，很多年新增患者人数甚至不足一万人但是淋巴瘤/白血病领域却出了来那度胺、利妥昔单抗、伊马替尼、伊鲁替尼这些超过或曾经达到过40亿美元/年的超级重磅药物，这里面的原因就是慢病的逻辑——患者需要长期使用相关药物，患者存量巨大以BTK抑制剂伊鲁替尼的一个非常小的适应症为例：华氏巨球蛋白血症（WM）美国每年新增病人约1600人，而且WM患者存在部分自然无进展患者，这部分患者无需治疗，而伊鲁替尼也不是一线用药（一线还是化疗），因此每年新增需要使用伊鲁替尼治疗的患者大约只有1000人。但是伊鲁替尼需要一直用药直到进展，目前临床研究伊鲁替尼治疗WM的中位PFS尚未达到，目前是39个月仍有60%的患者尚未进展，我们假设中位PFS是48个月，伊鲁替尼每月费用约12400美元，那么每名用药的WM患者就能为伊鲁替尼带来约60万美元的收入，这样每年新增的病人理论上就能够带来6亿美元的总收入以上仅仅是伊鲁替尼最小的适应症的情况，据此我们得到慢病的逻辑：慢病→长期治疗→巨大患者存量→超级重磅12国内淋巴瘤/白血病的额外逻辑：需求未被满足图7：中美血液癌症5年生存率差异图6：2010-14年中美癌症5年生存率（%）资料来源：Lancet，申万宏源研究由于我国上市的相关药物较少，加