医疗保健行业BTK抑制剂针对B细胞相关恶性肿瘤的热门靶点20190623中金公司14页

请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明证券研究报告2019年6月23日医疗保健BTK抑制剂：针对B细胞相关恶性肿瘤的热门靶点行业动态行业近况行情回顾：过去一周A股医药股板块指数上涨5.00%，上证综指上涨4.16%，深证成指上涨4.59%，创业板指上涨4.80%。行业动态：1）第一批鼓励仿制药品目录建议清单发布；2）诺和诺德Esperoct®获欧盟批准用于青少年和成人A型血友病。评论与多种B细胞类型的恶性肿瘤相关，全球市场有望突破百亿美元。BTK依赖型通路的异常激活与多种B细胞类型的恶性肿瘤相关：如套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）等。目前临床研究也证实BTK在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）中亦发挥重要作用。自2014年第一款BTK药物Ibrutinib获批上市以来，实现快速放量，根据Frost&Sullivan预测，BTK药物2030年销售额有望达178亿美元。代表药物Ibrutinib2018年销售额已达63亿美元。Ibrutinib为Pharmacyclics（后被Abbvie收购）与强生联合研制，最初于2013年底获FDA批准上市。随着适应症不断扩大，Ibrutinib全球销售额逐年攀升，目前仍处于快速放量阶段。该药物2017年在中国上市，2018年通过谈判纳入国家医保，单片药物价格降幅达65%。考虑到原本赠药情况可能取消，我们预计实际年均治疗费用降幅在30%以内。阿斯利康的Acalabrutinib2017年底上市，为第二款BTK药物。目前全球已有近10家药企开展针对BTK靶点的研究。我们注意到，目前在研的新一代BTK药物除B细胞相关的肿瘤外，适应症更多的开始向自身免疫性疾病拓展。中国BTK研发：百济神州为代表。百济神州BTK药物Zanubrutinib针对R/RMCL与R/RCLL/SLL两个适应症均已提交国内NDA，且获得优先审评，我们预计有望在2H19获批上市，进度国内第一。此外，为进军国际市场，百济神州在WM与CLL两个适应症上已开展Zanubrutinib与Ibrutinib的头对头国际多中心3期临床，目前研究正顺利进行中，预计最快有望在2019年或者2020年初提交美国NDA。目前国内包括诺诚健华、恒瑞医药、浙江导明、信诺维等多家药企BTK靶向的新药已经进入临床阶段，有望在2020年后陆续上市。风险第二批集采进度超预期，降价幅度超预期。何子瑜分析员SAC执证编号：S0080518120001SFCCERef：[e-mail]邹朋分析员SAC执证编号：S0080513090001SFCCERef：[e-mail]目标P/E(x)股票名称评级价格2019E2020E科伦药业-A推荐40.0025.519.6乐普医疗-A推荐30.0023.117.7华东医药-A推荐36.5212.810.5国药一致-A推荐56.6013.411.7中国生物制药-H推荐10.3025.723.0石药集团-H推荐20.0016.813.6威高-H推荐9.5015.713.8三生制药-H推荐18.0023.019.0石四药集团-H推荐8.8518.415.4中金一级行业医疗保健资料来源：万得资讯、彭博资讯、中金公司研究部6174871001131262018-062018-092018-122019-032019-06相对值(%)沪深300中金医疗保健中金公司研究部:2019年6月23日请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明2BTK抑制剂：针对B细胞相关恶性肿瘤的热门靶点BTK：与多种B细胞类型的恶性肿瘤相关BTK（Bruton’sTyrosineKinase）全称布鲁顿氏酪氨酸激酶，是BCR信号通路中一个重要的信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段均有表达。BCR信号通路对于肿瘤细胞的扩散和增殖至关重要。BTK抑制剂通过屏蔽BCR信号通路，移除生长和激动信号从而诱导癌细胞凋亡。BTK依赖型通路的异常激活与多种B细胞相关的恶性肿瘤相关：如套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、原发性巨球蛋白血症（WM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（BCL）等。此外，临床试验也证实BTK在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）和实体瘤（如乳腺癌、非小细胞肺癌等）中发挥重要作用。图表1:BTK作用机制资料来源：Pharmacyclics公司资料，中金公司研究部全球市场有望突破百亿美元。自2014年第一款BTK药物Ibrutinib获批上市以来，实现快速放量，2018年全球BTK抑制剂销售额已超过63亿美元。根据Frost&Sullivan预测，随着适应症的不断扩张，以及药物在肿瘤患者中渗透率的提升，未来全球BTK药物仍有望保持较快速放量，2030年有望销售额达178亿美元。图表2:BTK药物全球市场预测资料来源：Frost&Sullivan，百济神州招股书，中金公司研究部0%20%40%60%80%100%120%140%02468101214161820销售额YoY（十亿美元）中金公司研究部:2019年6月23日请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明3BTK代表药物：Ibrutinib、AcalabrutinibIbrutinib（商品名Imbruvica）：全球首款BTK抑制剂，2018年销售已达62亿美元。Ibrutinib为Pharmacyclics（后被Abbvie收购）与强生联合研制，最初于2013年底获FDA批准上市用于套细胞淋巴瘤（MCL）的二线治疗。之后该药物适应症不断扩大，目前除MCL之外，已获批慢性淋巴细胞白血病（CLL）、17p缺失的CLL、华氏巨球蛋白血症（WM）的一线治疗，以及边缘区淋巴瘤（MZL）及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的二线治疗。图表3:Ibrutinib美国适应症获批情况图表4:Ibrutinib全球销售情况资料来源：Ibrutinib说明书，中金公司研究部资料来源：强生年报，Abbvie年报，中金公司研究部2017年在中国上市，2018年通过谈判已纳入国家医保。Ibrutinib（伊布替尼）于2017年8月在中国获批上市，商品名为亿珂，获批适应症为MCL与CLL的二线。2018年通过谈判纳入国家医保，单片药物价格从540元下降至189元，降幅达65%。考虑到原本赠药情况可能取消，我们预计实际年均治疗费用降幅在30%以内。图表5:Ibrutinib（伊布替尼）纳入中国医保情况资料来源：国家医疗保障局，中金公司研究部Acalabrutinib（商品名Calquence）：第二款BTK药物，2017年获批上市。Acalabrutinib最初由AcertaPharma（后被阿斯利康收购）研制，2017年10月获美国FDA批准用于MCL的二线治疗。因上市时间较短且获批的适应症仍较窄，Acalabrutinib的销售额较Ibrutinib仍有较大差距，2018年全球销售额6200万美元。目前Acalabrutinib针对CLL、WM、多发性骨髓瘤（MM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等多个血液肿瘤正展开临床研究，未来几年适应症有望陆续扩大。新一代BTK药物更多开始向自身免疫性疾病拓展。除Ibrutinib与Acalabrutinib两款药物外，目前全球已有近10家药企开展针对BTK靶点的新药研究。我们注意到，目前在研的新一代BTK药物除B细胞相关的肿瘤外（如Gilead的Tirabrutinib），适应症更多的开始向自身免疫性疾病拓展，例如罗氏的Fenebrutinib针对慢性自发性荨麻疹处于2期临床阶段；Merck的Evobrutinib已开展多项针对类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病的2期临床。时间适应症备注2013套细胞淋巴瘤（MCL)2线2014慢性淋巴细胞白血病（CLL)2线2014慢性淋巴细胞白血病-17p缺失（CLL-17pdeletion)1线2015华氏巨球蛋白血症（WM）1线2016慢性淋巴细胞白血病（CLL)1线2017边缘区淋巴瘤（MZL)2线2017慢性移植物抗宿主病（cGVHD）2线0%100%200%300%400%500%600%700%01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,00020142015201620172018销售额YoY（百万美元）适应症规格医保支付标准(元/片）全国最低价（元/片）降幅单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗140mg/粒189540-65.0%中金公司研究部:2019年6月23日请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明4中国BTK研发：百济神州为代表百济神州BTK药物Zanubrutinib已提交NDA，最快有望年内获批上市。目前Zanubrutinib针对R/RMCL与R/RCLL/SLL两个适应症均已提交国内NDA，且获得优先审评，我们预计有望在2H19获批上市，进度国内第一。此外，为进军国际市场，百济神州在WM与CLL两个适应症上已开展Zanubrutinib与Ibrutinib的头对头国际多中心3期临床，目前研究正顺利进行中，预计最快有望在2019年或者2020年初提交美国NDA。目前多家药企获批进入临床阶段。除百济神州外，目前国内包括诺诚健华、恒瑞医药、浙江导明、信诺维等多家药企的BTK靶向的新药已经进入临床阶段，有望在2020年后陆续上市。国际化方面，目前恒瑞的两个BTK靶点新药SHR1459与SHR1266（临床前）外授给了TGTherapeutics，TG公司将获得日本和亚洲以外地区独家权利；恒瑞则最多可获得共3.47亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。图表6:国内BTK药物进展资料来源：insight数据库，中金公司研究部受理号码药品名称申请类型申请内容注册分类承办日期原始企业名称目前阶段CXHS1800024赞布替尼胶囊新药上市申请12018-08-29百济神州（苏州）生物科技有限公司申请上市CXHL1501469DTRMWXHS-12胶囊新药临床申请1.12015-07-24浙江导明医药科技有限公司临床中CXHL1502444CT-1530胶囊新药临床申请1.12016-02-16北京赛林泰医药技术有限公司临床中CXHL1502478AC0058TA胶囊新药临床申请1.12016-02-25杭州艾森医药研究有限公司临床中CXHL1600102WXFL10230486胶囊新药临床申请1.12016-05-11湖北生物医药产业技术研究院有限公司临床中CXHL1600294SHR1459片新药临床申请12017-02-13江苏恒瑞医药股份有限公司临床中CXHL1700099ICP-022片新药临床申请12017-06-21北京诺诚健华医药科技有限公司临床中CXHL1900129XNW1011胶囊新药临床申请12019-03-25苏州信诺维医药科技有限公司临床中CXHL1900190SHR1459片新药临床申请12019-06-17江苏恒瑞医药股份有限公司申请临床中金公司研究部:2019年6月23日请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明5行情回顾与本周策略本周行情回顾A股医药过去一周A股医药股板块指数上涨5.00%，上证综指上涨4.16%，深证成指上涨4.59%，创业板指上涨4.80%。A股医药板块涨幅前三分别是昆药集团（+46.05%）、润都股份（+35.87%）、沃华医药（+30.38%），跌幅前三分别是ST康美（-10.26%）、药石科技（-9.18%）、润达医疗（-4.42%）。港股医药过去一周涨幅前三分别是三爱健康集团（+102.53%）、云能国际（+54.35%）、金嗓子（+51.02%），跌幅前三分别是迈博药业-B（-14.39%）、新世纪医疗（-13.63%）、恒泰裕集团（-11.11%）。美国中概股医药过去一周涨幅前三为中国苏轩堂药业