库欣综合征诊治进展PPT

库欣综合征诊治进展和阜外经验马文君国家心血管病中心高血压诊治中心中国医学科学院阜外心血管病医院1目录CS定义、遗传及流行病学CS病因CS诊断和治疗跨界的神外之父Medscape“历史上50位最有影响力的医生”第16位“在他之前，动脑外科手术的病人十有八九都要丧命，而在他之后，十有八九都能得救。”担任库欣秘书多年的MadelineStanton：垂体是“老爷子的初恋，也是他唯一的真爱”最早将血压计引进美国医学界的人1926年凭《威廉·奥斯勒爵士的传记》（其导师，No.1）获普利策奖（HarveyCushing，1869~1939）库欣综合征定义是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征1932年，库欣发表论文《垂体嗜碱细胞腺瘤及其临床表现（垂体嗜碱细胞增生）》“……一种综合征，包括令人痛苦的肥胖、多毛、闭经、第二性征过度发育，伴有轻度脑积水和脑压增高”。库欣综合征可包含于以下疾病MEN1家族性孤立性垂体腺瘤(AIP)McCune-Albrightsyndrome(GNAS)Carneycomplex(PRKAR1A)MEN4(CDKN1B)FrontEndocrinol(Lausanne).2016Aug30;7:111遗传及流行病学年发病率为2-3/106，其患病率约40/106约75％的Cushing综合征患者有高血压常显；PDE11A、PDE8B、PRKAR1A、ARMC5、AIP、MEN1病因分类和相对患病率病因分类患病率一、内源性CS1、ACTH依赖性CS垂体性CS（库欣病）60%-70%异位ACTH综合征15%-20%异位CRH综合征罕见2、ACTH非依赖性CS肾上腺皮质腺瘤10%-20%肾上腺皮质腺癌2%-3%ACTH非依赖性大结节增生（AIMAH）2%-3%原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）罕见二、外源性CS1、假CS大量饮酒抑郁症肥胖症2、药源性CSCS诊断思路重点筛查人群筛查试验LDSTACTHHDST影像学检查12库欣综合征重点筛查人群⑴年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；⑵具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；⑶体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；⑷肾上腺意外瘤。14库欣综合征儿童发育异常AgrowthchartdiagnosticofpatientwithCushingsyndrome:thereisnootherpediatricdiseasewhereprogressiveaccelerationofsignificantweightgainisaccompaniedbyadeclineofgrowthvelocitydowntocompletestagnationofgrowth(whileweightgaincontinuesunabated).Thechallengeistodiagnosethediseaseintheearlyphasesofthesegrowthchartchanges.15老年库欣一例老年库欣一例李XX，女，29岁肥胖3年，活动后气促伴浮肿1月，加重2周银屑病10年近3年月经不规律，7/1-6月父患高血压PE：BP160/100(双)，HR72bpm，律齐，双肺清，体貌特征见图Case：特殊体征18Case：特殊体征19库欣筛查流程2008国际内分泌学会22假性皮质醇增多症可能有库欣综合征的部分临床表现•妊娠•抑郁和其他精神状态•酒精依赖•糖皮质激素抵抗•肥胖并发症•糖尿病控制不良无库欣综合征的任何临床特征•生理应激•营养不良、神经性厌食•慢性激烈运动•下丘脑性闭经•皮质醇结合球蛋白过剩（血清而非尿皮质醇水平升高）尽管库欣综合征在上述情况中存在的可能性不大，但在罕见情况下亦是可以存在的。若患者的临床可疑指数高（尤其是第一组患者），仍须进行筛查及确诊试验24小时尿游离皮质醇检测方法：留取24h全部尿量进行皮质醇水平检测。记录24h总尿量,混匀后留取约5~10ml尿液送检。告知患者不要过多饮水。留尿期间避免使用包括外用软膏在内的任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物。（72h）因UFC变异很大,故至少应该检测2次24hUFC。24小时尿游离皮质醇结果分析：推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。因大多数儿童患者的体重接近成人体重(45kg),故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。饮水量过多(≥5L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态（见表）都会使UFC升高而出现假阳性结果。GFR60ml/min时可出现UFC明显降低的假阴性结果。周期性库欣综合征患者的病情休止期及一些轻症患者的UFC水平可以正常,但此时测定唾液皮质醇水平则更有诊断价值。血清皮质醇昼夜节律测定检测方法：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h或更长时间，以避免因住院应激而引起假阳性反应。测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血,以尽量保持患者于安静睡眠状态。过夜1mgDST需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后（不必须*），于次日0：00口服地塞米松1mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平切点值1．8ug／dl(50nmol／L)，则其敏感性95％、特异性约80％；*中国库欣病诊治专家共识(2015)/中国垂体腺瘤协作组特殊人群孕中晚期UFC高于正常上限3倍-CS孕期地米对血和尿皮质醇抑制减弱，推荐应用UFC抗癫痫药物通过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的清除增加而导致DST假阳性对严重肾功能衰竭的患者筛查时建议用1mg过夜地塞米松抑制试验而非UFC皮质醇水平升高幅度较小，UFC可能正常，应选DST或午夜血清或者唾液皮质醇2011库欣综合征专家共识病因诊断血浆促肾上腺皮质激素浓度（ACTH）：鉴别ACTH依赖性和非依赖性CS；大剂量DST：鉴别库欣病和异位ACTH综合征。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验：鉴别库欣病和异位ACTH综合征去氨加压素（DDAVP）兴奋试验：CRH兴奋试验的替代试验，但诊断敏感性和特异性均低于前者。ACTH8：00（—9：00）am：ACTH10pg／ml(2pmoL／L)则提示为ACTH非依赖性库欣综合征如ACTH20pg／ml(4pmoL／L)则提示为ACTH依赖性库欣综合征亚临床库欣serumcortisol≥1.8μg/dL（日本既往≥3.0）afterapositiveresponsetoa1-mgdexamethasonesuppressiontestalowmorningadrenocorticotropichormone(ACTH)level(10pg/mL)alossofthediurnalserumcortisolrhythm.InternMed.2018Sep1;57(17):2467-2472.亚临床库欣NewdiagnosticcriteriaofadrenalsubclinicalCushing'ssyndrome:opinionfromtheJapanEndocrineSocietySerumcortisol≥5μg/dLaftera1-mgDSTaloneisconsideredsufficienttojudgeautonomouscortisolsecretionforthediagnosisofSCSClinicalevidencesuggeststhatserumcortisol≥1.8-2.9μg/dLaftera1-mgDSTisnotalwaysnormal,socaseswhomeetthecutoffvalueaswellasabasalACTHlevel10pg/mL(orpoorACTHresponsetoCRH)andnocturnalserumcortisol≥5μg/dLareproposedtohaveSCS.surgeryifcasesshowserumcortisol≥5μg/dLaftera1-mgDST(oraredisheartenedbytreatment-resistantproblems)orsuspiciouscasesofadrenalcancerEndocrJ.2018Apr26;65(4):383-393大剂量DST—方法(1)口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8mg／天×2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24hUFC或尿17一OHCS；(2)单次0:00点口服8mg地塞米松的过夜大剂量DST；(3)静脉注射地塞米松4—7mg的大剂量DST法；后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征大剂量DST大剂量DST---结果判断如用药后24hUFC、24h尿17一OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50％则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征定位检查鞍区MRI：正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%肾上腺CT：增强、三维重建双侧岩下窦插管取血(bilateralinferiorpetrosalsinussampling，BIPSS)：异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查18F-FDGPET／CT正常垂体位于本底较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低,垂体腺瘤对其摄取高于周围组织怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用中国库欣病诊治专家共识(2015).中华医学杂志，2016，96（11）JNeurosurg.2015Apr;122(4):791-718F-FDGPET／CTOncolLett.2016Jul;12(1):69-72.4218F-FDGPET／CTRevEspMedNuclImagenMol.2016Mar-Apr;35(2):118-20.生长抑素受体显像(SRS)异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR，将放射性核素标记的奥曲肽/喷曲肽引人体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。BMCCancer.2006Apr27;6:108周期性库欣（CyclicCS）1956年发现,非常罕见目前发现的周期性CS的周期由12小时到86天不等CCS目前尚无统一的诊断标准,一般认为CCS的诊断应符合以下3点:①至少1次发作时能达到CS的诊断标准;②皮质醇水平呈周期性波动,且至少观察到3个波峰和2个波谷(波峰时皮质醇水平应超过正常值高限);③排除其他病因(假性CS、医源性CS等)所有引起皮质醇增多症的病因,均可以表现为CCS病因不明周期性库欣（CyclicCS）检测午夜唾液皮质醇(nocturnalsalivarycortisol,NSC)稳定性好,可在室温、4℃及-20℃分别保存7天、1月以及3个月以上清晨尿皮质醇/肌酐连续留取24hUFC标本的操作费时费力,Atkinson等建议连续28天留取晨尿标本检测尿皮质醇/肌酐值头发节段皮质醇根据头发长度的不同,可以检测出过去数月甚至数年的皮质醇水平ClinEndocrinol(Oxf).2011Jul;75(1):27-30Legendsindicatethedatesthehairsampleswerecollected,theretrospectivetimecourseisassignedbasedonanassumedaveragehairgrowthrateof1cm/month.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010Feb;118