认识癌性恶病质

认识癌性恶病质定义癌性恶病质（cancerachexia)是一种由多种因素共同导致的临床综合征。其主要特征为持续性骨骼肌减少(伴或不伴有脂肪组织丢失)，常规营养支持治疗无法完全逆转，从而导致进行性的功能损伤。JamesMcArthur,“Oldsoldiersneverdie,theyjustfadeaway”•肿瘤病人中有50％一80％存在恶病质•超过80%的晚期肿瘤患者有恶病质表现•恶病质与20%的肿瘤患者死亡直接关联LobergRD，BradleyDA，TomlinsSA，eta1．Thelethalphenotypeofcancer：themolecularbasisofdealhduetonaalignancv，CACancerJClin，2007，57(4)：225—241．影响危害•躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损•患者化疗耐受性下降•肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加•易致多脏器功能衰竭•生存质量下降•生存期缩短恶病质不是肿瘤终末期的附加症状，其实在肿瘤的早期阶段组织消耗(其标记物如甲状旁腺激素相关蛋白等)就已出现。《癌症恶病质的定义与分类：国际共识》（Definitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus.LancetOncol.2011;12:489-495）中提出将恶病质诊断分为三期：恶病质前期、恶病质期和恶病质难治期。注：6个月体重下降超过5%、体重指数（BMI）小于20+体重下降大于2%、符合肌肉减少症（男性7.26kg/m²；女性5.45kg/m²）+体重下降大于2%肿瘤持续进展，病人出现治疗抵抗，分解代谢旺盛，难以纠正体重的持续下降，WHO体力评分3或4分，预计生存期不足3个月KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus:10.1016/S1470-2045(10)70218-7分期肿瘤生长神经内分泌异常免疫系统炎症细胞因子代谢异常肌肉消耗脂肪消耗体重下降机制恶病质机制肿瘤增殖过程中，调节骨骼肌合成代谢和分解代谢平衡的复杂的激素网络被打破。循环中的合成因子数量（IGF-1)下降以及存在胰岛素抵抗，而血管紧张素Ⅱ，肌肉生长抑制素(myostatin)，活化素A(activinA)，IFN-y和TNF-α等促进分解代谢的因子数量增加。免疫系统相关的机体慢性炎症也是癌性恶病质也是主要驱动因素之一，促炎因子如IL-6／IL-1、IFN-γ均可促进恶病质的发生。肿瘤坏死因子TNF-α被称为恶病质素，主要通过核因子(NF-κB)的信号通路促进厌食症的发生和骨骼肌的消耗。诊断可以诊断癌症恶病质的生物标志物C反应蛋白（CRP）是目前性价比最高、最实用的恶病质生物标志物，CRP联合体重减少和营养摄入情况能够识别癌症恶病质高风险患者。其他的标志物包括：血清甲状旁腺激素相关蛋白、肾上腺皮质激素、尿液中的脂质动员因子水平、肿瘤活检组织中的白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）水平、肌肉活检组织中的β肌营养不良蛋白聚糖水平。泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解•调节胞内蛋白水平与功能重要机制•调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统•泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化•蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之宿主蛋白分解为肿瘤代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白（对炎症的一种代偿反应）•恶病质状态下，泛素偶联酶(E2)与泛素-蛋白连接酶(E3)速率上调泛素活化酶(E1)泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解肿瘤病人骨骼肌蛋白质降解至少三条独立机制•ATP-泛素-蛋白酶体途径•溶酶体蛋白酶途径、钙依赖的蛋白酶途径蛋白质代谢异常泛素(ubiquitin)是一种存在于所有真核生物（大部分真核细胞）中的小蛋白。泛素由76个氨基酸组成，分子量大约8500。它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质糖代谢异常•TNF-α直接破坏胰岛素信号通路和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的活性，介导胰岛素抵抗的发生•恶病质体质下，即使氧充分，体内葡萄糖仍酵解生成大量乳酸，乳酸通过糖异生再生成葡萄糖，每次循环会损失4个高能磷酸键。Warburg效应Cori循环脂质代谢异常癌性恶病质病人脂肪组织中，激素敏感脂肪酶活性增强，对胰岛素的抗脂解效应反应敏感性下降，对儿茶酚胺和心房钠尿肽的促脂解因素反应敏感，外源性甘油三酯水解减弱。表现•患者血浆游离脂肪酸浓度升高•脂肪分解和脂肪酸氧化增加•体脂储存下降治疗恶病质导致的体重减轻，需要考虑两方面因素：1、评估和治疗进食减少的因素；2、纠正代谢紊乱，包括糖代谢、脂质分解和肝内蛋白质代谢等，其中主要目的是逆转骨骼肌蛋白的丢失。治疗营养支持治疗改善癌性恶病质患者的代谢状态，恢复和维护机体各脏器的生理机能，有利于化疗药物生物利用度的提高，临床使用含精氨酸、谷氨酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂。但临床研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态。营养支持治疗1、二十碳五烯酸（eicosapentae-noicacid，EPA）药物治疗二十碳五烯酸是ω-3脂肪酸，可以通过减少循环中的IL-6，抑制NF-κB在细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。ω-3脂肪酸的应用已被证明对维持晚期胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。2、孕酮的衍生物：甲地孕酮、甲羟孕酮NCCN指南中推荐推荐使用孕酮的衍生物如甲地孕酮，400-800mg/d，可抑制，提高下丘脑神经肽Y水平，促进病人改善食欲和增加体重。药物治疗醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮在治疗肿瘤相关食欲减退和恶病质方面是等效的。两者之间没有显著差异。但是，由于有8项随机双盲、安慰剂对照组研究显示醋酸甲地孕酮在改善肿瘤相关食欲减退和恶病质方面的效果，所以醋酸甲地孕酮的使用较醋酸甲羟孕酮广泛。药物治疗3、沙利度胺(thalidomide)有可下调TNF-α和促炎因子的生成等，还可作用于泛素—蛋白酶体途径，作用靶点为CRBNE3泛素-蛋白连接酶，从而抵抗骨骼肌蛋白质的分解。药物治疗其他药物：•皮质类固醇：食欲促进剂，如地塞米松对病人体重和食欲有与甲地孕酮类似的影响•COX2抑制剂：抑制炎性反应•二甲双胍：联合锻炼加低糖饮食可促进病人体重增加•胰岛素：缓解机体胰岛素抵抗，促糖元、脂肪、蛋白质合成药物治疗阿拉莫林(Anamorelin),是一种新型的选择性生长素释放肽受体激动剂，具有促进合成代谢，升高IGF-1水平，增进食欲的作用。在2014年ESMO上被首次提出，被认为是有望成为第一款可有效改善肿瘤恶病质的药物。涉及两项评估阿拉莫林在晚期非小细胞肺癌恶液质患者中的安全性和有效性的三期临床试验中，阿拉莫林耐受性持续持续较好，用阿拉莫林可增加体重和改善症状负担。进展Thanks