易善复-慢性肝炎合并脂肪肝学术推广SLIDES0425

慢性肝炎合并脂肪肝的挑战和治疗策略近年来，肝病治疗药物的广泛使用使得病毒性肝炎的发病有所改善中国自2006年以来，肝病用药逐年增长2008-2009年中国病毒性肝炎发病显著降低2006年2007年2008年2009年2010年2011年广州标点医药信息:中国肝病用药市场研究报告(2012年版)然而，中国肝病负荷仍极为沉重1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会.中国临床医生.2012;40(4):66-782.中华医学会肝病学分会.中华医学杂志.2004;84(9):775-7803.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-4874.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中华内科杂志.2010;49(4):357-3605.李倩,等.中华流行病学杂志;2012,33(6):554－557HBV1HCV2HBV感染9300万慢性乙型肝炎2000万HBVDNA是预测肝硬化发生的独立危险因素抗HCV阳性率3.2%慢性化率50%~85%肝硬化发生率10%~15%NAFLD3患病率约15%NAFL10~20年肝硬化率0.6%~3%，NASH10~15年肝硬化率为15%~25%酒精性肝病4患病率为4.3%~6.5%在肝硬化的病因构成比中占24%200820102015202020252030发病数死亡数肝癌是中国主要癌症之一，死亡率仅次于肺癌，发病和死亡在未来20年日渐严峻540.2万42.6万48.7万55.0万61.5万67.7万37.2万39.4万45.1万51.2万57.5万63.9万见参考文献1的第68页，第二段倒数3-4行慢性肝炎与脂肪肝常并存，增加临床挑战约70%慢性丙型肝炎患者存在肝脏脂肪变130%慢性乙型肝炎患者在肝脏病理检查时发现存在脂肪变21.PatelA,etal.Gastroenterology&Hepatology.2012;8(5):305-3122.LesmanaLA,etal.ActamedIndones-IndonesJInternMed.2012;44(1):35-393.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会.中国临床医生.2012;40(4):66-784.中华医学会肝病学分会.中华医学杂志.2004;84(9):775-780•慢性丙型肝炎患者70%30%•慢性乙型肝炎患者肝脏病理检查存在脂肪变的比例全球HCV感染者1.7亿4全球慢性HBV感染者3.5亿3临床挑战.慢性肝炎合并脂肪肝治疗策略？慢性肝炎合并脂肪肝带来的挑战和治疗策略•作用机制复杂•及时诊断难•多与HCV/HBV现症感染相关•致氧化应激、炎症因子增强、代谢异常•致HCC风险增高•合并脂肪肝会降低抗病毒治疗疗效HBV与脂肪肝的相互作用机制尚不明确，增加治疗难度HBV感染对肝脏脂肪变的作用和分子机制研究少见，尚无关于HBV基因型影响CHB患者脂肪肝的报道在HepG2-HBx细胞和HBx蛋白转基因小鼠的实验研究和一些临床研究发现：刘晓,等.实用肝脏病杂志.2009;12(4):318-320上调肝细胞多种脂肪合成酶表达上调mRNA和胆固醇调节因子结合蛋白1（SREBP-1）水平CCAAT增强子结合蛋白-α激活乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）过度表达增加PPAR-r基因表达和其在肝细胞的转录活性诱导脂肪蓄积，导致肝脏脂肪变BMI、胰岛素抵抗等代谢因素HBV病毒非直接作用HCV与脂肪肝相互影响机制复杂，增加治疗难度PatelA,etal.Gastroenterology&Hepatology.2012;8(5):305-312慢性肝炎合并脂肪肝虽常见，但无临床症状，及时诊断难刘晓,等.实用肝脏病学杂志.2009;12(4):318-320慢性肝炎合并脂肪肝多数无特殊临床症状常用诊断手段B超，灵敏度不高，肥胖患者灵敏度和特异度分别可降至49%和75%CT和MRI，扫描灵敏度和特异性有所提高，但增加费用，且不能很好区分NAFLD的发病阶段合并NAFLD患者BMI明显高于单纯CHB患者，但因与NAFLD发病相关的危险因素较多，不能以某一BMI界值作为诊断标准肝活检是NAFLD诊断金标准，但由于抽样变异性和肝组织损伤分布不均衡，单处活检可导致误诊和对病变阶段的不准确判断脂肪肝伴现症HBV/HCV感染常见，与既往感染无明显关系脂肪肝患者HBsAg和抗HCV阳性率显著高于健康体检者，提示脂肪肝患者多伴现症HBV/HCV感染0%20%40%60%HBsAg(+)抗HCV(+)合计36.23%11.59%47.83%12.32%1.45%13.77%脂肪肝患者健康体检者P0.01P0.01P0.001黄钢,等.实用医学杂志.1999;15(4):305-3070%20%40%60%80%100%HBV标记物阳性71.01%63.04%脂肪肝患者健康体检者P=0.255脂肪肝患者与健康体检者HBV标记物总阳性率无显著差异，提示脂肪肝与HBV既往感染无明显关系CHB合并脂肪肝患者血糖/血脂水平显著更高ZhengRD,etal.IntJMedSci.2013;10(5):641-646慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪肝患者血糖、血脂等代谢因子水平显著高于无脂肪肝的患者（P0.01)研究纳入360例中国CHB患者，按是否合并脂肪性肝病进行分组，评估CHB患者合并脂肪肝患者的临床和病毒学特征肝细胞脂肪变导致HBVDNA低载量CHB患者转氨酶升高，增加治疗难度肝脂肪变是转氨酶升高的重要原因：核苷类似物治疗1年HBVDNA阴转但ALT持续升高者50%检出肝脂肪变肝脂肪变患者通过生活方式减肥3个月，可使肝功能酶学指标显著降低施军平，等.中华肝脏病杂志.2008;16(11):818-8220%10%20%30%40%50%60%56.7%24.7%13.6%肝脂肪变检出率HBVDNA阴转但ALT持续升高患者未治疗患者同期慢性乙肝住院患者ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）治疗前159.93±49.5129.5±40.04127.71±63.45治疗后78.36±40.5759.64±30.6866.5±37.34P值0.0000.0000.004肝脂肪变患者治疗前后肝功能指标变化情况脂肪肝合并HCV患者氧化应激显著增强HCV合并脂肪肝患者氧化应激显著增强：血清硫代巴比妥酸反应物（TBARS）、红细胞过氧化物歧酶（SOD）二项氧化应激指标均显著高于对照组和单纯HCV患者抗过氧化物指标和红细胞谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）则显著低于其他两组GuoCH,etal.IntJMedSci.2013;10(6):730-736研究共纳入30例健康对照组，32例HCV合并NAFLD患者和30例单纯HCV患者，评估NAFLD对HCV患者氧化应激是否有影响。红细胞GPx活性，nmol/min/mgprotein红细胞SOD活性——U/mgprotein血浆TBARS浓度，nmol/LP0.05，组间对比P0.05，组间对比P0.05，组间对比脂肪肝合并HCV患者炎症因子显著增高HCV合并脂肪肝患者炎症因子C-反应蛋白（CRP）水平显著高于单纯HCV患者和健康对照组GuoCH,etal.IntJMedSci.2013;10(6):730-736研究共纳入30例健康对照组，32例HCV合并NAFLD患者和30例单纯HCV患者，评估NAFLD对HCV患者炎症因子是否有影响。0.00.51.01.52.02.53.03.54.02.81.50.3CRP(mg/dl)HCV合并NAFLD患者(n=32)HCV患者(n=30)健康对照组（n=30）P0.05，组间对比脂肪肝增高HCV患者发生HCC风险HCV合并脂肪肝患者HCC累积发生率显著高于无脂肪肝的患者（P=0.0012)Cox回归模型分析显示肝脏脂肪变性是肝细胞癌（HCC）的独立危险因素，可使HCC发生风险增高1.81倍OhataK,etal.Cancer.2003;97:3036-3043研究共纳入161例于1980年1月至1999年12月在日本Nagasaki大学医院诊断慢性HCV感染的患者，评估肝脏脂肪变性与HCV患者HCC之间的相关性。乙肝合并脂肪肝可影响核苷类似物抗病毒疗效，再增治疗挑战合并脂肪肝可导致恩替卡韦抗病毒作用降低1：合并脂肪肝可导致阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒作用明显下降2：ALT复常率和HBVDNA转阴率均低于对照组治疗时间被迫延长1.JinX,etal.PlosOne.2012;7(3):1-62.赵静.中国卫生产业.2012:89-910%20%40%60%80%100%ALT复常HBVDNA转阴60.5%71.1%81.6%89.5%合并脂肪肝(n=38)单纯慢性乙肝(n=38)P0.05P0.05患者百分比研究纳入76例确诊慢性乙型肝炎患者，按是否合并脂肪肝进行分组，均采用阿德福韦酯10mg,日一次进行治疗，评估患者ALT复常率、HBVDNA转阴率及治疗时间前瞻性巢式病例对照研究纳入267例恩替卡韦初治（0.5mg/d)慢性乙肝患者，平均随访79.3周，其中65例存在脂肪性肝病，评估24周、48周和96周抗病毒疗效合并脂肪性肝病单纯慢性乙肝患者P值24周HBVDNA清除率ALT复常率47.7%40%58.8%43.9%0.010.1148周HBVDNA清除率ALT复常率53.8%58.5%67.6%70.9%0.040.0496周HBVDNA清除率ALT复常率64.6%75.4%77.7%87.2%0.040.03乙肝合并脂肪肝可影响干扰素疗效，增加治疗挑战合并脂肪肝患者持续病毒学应答（SVR）比例仅10.5%低于无脂肪肝患者，提示乙肝合并脂肪肝可导致干扰素抗乙型肝炎病毒作用下降1.AtesF,etal.WorldJGastroenterol2011;17(40):4517-45220%10%20%30%合并脂肪肝单纯慢性乙肝10.5%24.6%SVR患者百分比研究纳入84例连续录入的慢性乙型肝炎患者，接受聚乙二醇干扰素（PEG－IFN）治疗48周，40例接受Peg-IFNα2a180μgsc每周,44例接受Peg-IFNα2b1.5μg/kgsc每周，评估基线因素对PEG－IFN治疗的影响。慢性丙肝合并脂肪肝影响抗病毒治疗，增加治疗挑战HCV患者肝脂肪变每增加1%干扰素治疗预测早期治疗应答降低4.7%回归系数（β）P值肝脂肪变每增加1%－0.048%0.027HCV患者肝脂肪变者干扰素治疗持续病毒学应答（SVR）显著低于无脂肪肝者（P=0.001）Stepwise回归分析1.PattonHM,etal.JHepatol.2004;40(3):484-90.2.HarrisonSA,etal.ClinGastroenterolHepatol.2005;3(6):604-9.单中心研究纳入574例慢性丙型肝炎（HCV）患者中进行活检，共获得385例患者治疗数据（41%接受干扰素单药治疗，26%接受干扰素+利巴韦林治疗），评估肝脏脂肪变与HCV早期治疗的应答率0%10%20%30%40%50%合并脂肪肝单纯慢性乙肝28%44%SVR患者百分比P=0.001美国SaintLouis大学肝脏中心数据库，纳入315例慢性丙型肝炎（HCV）患者（接受干扰素+利巴韦林或干扰素治疗），评估肝脏脂肪变与HCV持续病毒学应答的相关性临床挑战.慢性肝炎合并脂肪肝治疗策略？慢性肝炎合并脂肪肝带来的挑战和治疗策略慢性肝炎合并脂肪肝的治疗，抗病毒是关键，但还不够！抗病毒治疗存在局限仅抗病毒不能完全消除HCC风险刘晓,等.实用肝脏病杂志.2009;12(4):318-320DandrlM,etal.Hepatology.2000;32:139-146.VlachogiannakosJ,etal.WorldJGastroenterol2013;19(47):8822-8830姚明要人帮，抗病毒治疗也需要帮手！核苷类似物和免疫抑制药存在