易善复-肝病科-RTD-0718-notes

转氨酶水平与抗炎保肝治疗——聚焦损伤表象背后的本质*来自非人体研究转氨酶生化检查是反映肝细胞损伤程度最常用指标肝脏疾病临床常用检查方法：实验室检查影像学检查病理诊断生物化学检查：血清ALT、AST、胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、甲胎蛋白等血清学标志物：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HCV等基因检测：HBVDNA、基因型及变异检测；HCVRNA及基因分型等超声显像CT磁共振成像（MRI）等肝活组织检查对患者肝病诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010版）中华肝脏病杂志2011;19(1):13-24.2.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南中华肝脏病杂志.2004;12(4):194-198.ALTULN沿用60年，转氨酶水平“正常”不一定代表肝脏健康我国ALT正常上限值（ULN）设置于上世纪50年代，范围为30-50U/L，至今尚未改变1。2002200420062007PratiD等研究2慢性HCV感染或NAFLD的ALTULN标准应更新为男30U/L，女19U/L。KimHC等研究3转氨酶水平与肝病相关死亡率正相关，即使其水平处于目前“正常”范围（35-40IU/L）内。《美国慢性乙肝病毒感染管理治疗流程》推荐4ALTULN男＞30IU/L，女＞19IU/L应开始治疗。美国肝病学会《慢性乙型肝炎防治指南》更新5ALTULN应降为男30U/L，女19U/L。2010中华医学会肝病学分会与消化病学分会《常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识》6ALTULN定男性40U/L，女性35U/L，约有5-10%CHB，15%CHC及NASH患者血清转氨酶水平在此“正常范围”内。1.ZhengMH,etal.UpperLimitsofNormalforSerumAlanineAminotransferaseLevelsinChineseHanPopulation.PLoSOne.2012;7(9)e43736.2.PratiD,etal.Updateddefinitionsofhealthyrangesforserumalanineaminotransferaselevels.AnnInternMed.2002;137(1):1-10.3.KimHC,etal.Normalserumaminotransferaseconcentrationandriskofmortalityfromliverdiseases:prospectivecohortstudy.BMJ.2004;328(7446):983.4.KeeffeEB,etal.AtreatmentalgorithmforthemanagementofchronichepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates:anupdate.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.5.AASLDPracticeguidelines.ChronicHepatitisB.Hepatology.2007;45(2):507-539.6.中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识中华保健医学杂志2010;12(3):161-168.中国大样本研究：ALTULN进一步下调后敏感性大幅提升，建议对ALTULN进行修改（男性：35U/L；女性：23U/L）（40U/L）ALT的敏感性及特异性前瞻性、横断面研究，纳入53037名健康体检人群（男性28624名，女性24413名），评估ALT新的正常范围在鉴定HBV患者及NAFLD患者方面的敏感性及特异性。ZhengMH,etal.UpperLimitsofNormalforSerumAlanineAminotransferaseLevelsinChineseHanPopulation.PLoSOne.2012;7(9)e43736.仅依靠转氨酶水平无法区别单纯性脂肪肝和NASHNASH患者的肝功能生化指标甚至可轻于单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝(N=28)NASH(N=52)P值ALT(IU/L)62±4738±400.018AST(IU/L)37±2531±180.16GGT(IU/L)94±14047±430.083香港一项针对80例华裔NAFLD患者的代谢综合征调查研究显示，NASH患者的转氨酶水平甚至低于单纯脂肪肝患者，也说明ALT用于NASH诊断，绝非最理想指标。WongVW,etal.MetabolicandadipokineprofileofChinesepatientswithnonalcoholicfattyliverdisease.ClinGastroenterolHepatol.2006;4(9):1154-61.仅依靠转氨酶水平亦不能很好的衡量脂肪肝的严重程度研究纳入16486例患者，采用US(超声诊断)对脂肪肝严重程度进行分级，同时采集患者生物代谢参数，分析脂肪肝严重程度与代谢紊乱关系约40%重度脂肪肝患者(n=809)的转氨酶水平正常近80%轻度脂肪肝患者（n=8377）的转氨酶水平正常HsiaoPJ,etal.Significantcorrelationsbetweenseverefattyliverandriskfactorsformetabolicsyndrome.JGastroenterolHepatol.2007;22(12):2118-23.转氨酶水平降低并不代表肝纤维化停止NAFLD为进展性肝病，仅从转氨酶水平无法判断疾病进展情况HuiAY,WongVW,ChanHL,etal.Histologicalprogressionofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChinesepatients.AlimentPharmacolTher.2005;21(4):407-13.研究纳入17例NAFLD患者（至少3年内曾做过肝活检证实NAFLD）进行随访研究，随访中位时间6.1年（3.8-8.0年），进行二次肝活检，评价组织学评分变化与代谢的关系。首次肝活检二次肝活检P值ALT(IU/L)104500.055大泡性脂肪变性1.881.530.165坏死性炎症0.820.650.414纤维化0.411.060.005肝病病情及疗效应结合转氨酶及其他指标与合并症进行综合评估，并进行个体化治疗1.中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会肝脏炎症及其防治专家共识.中国实用内科杂志.2014;32(2):152-162.2.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.2014肝组织病理学确诊为NASH者临床特征、实验室改变和影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者采用其他药物有诱发肝损伤可能，以致基础治疗方案实施受到影响，或基础治疗过程中血清转氨酶增高者合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者NAFLD保肝抗炎治疗指征目前，保肝药物品种繁多，且机制复杂，应合理选择1-2种药物进行治疗肝细胞膜修复保护剂：多烯磷脂酰胆碱抗炎类药物：异甘草酸镁、甘草酸二铵抗氧化类药物：水飞蓟素类、双环醇解毒类药物：谷胱甘肽、Ｎ-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁利胆类药物：S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸保肝药物选择需关注保肝药物本身及其代谢产物的潜在毒性药物及其代谢产物间相互作用仅仅降酶的保肝药物可能掩盖病情及放松基础治疗，应慎用！抗炎保肝药物1.中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会肝脏炎症及其防治专家共识中国实用内科杂志2014;34(2):152-162.2.范建高，曾明德脂肪性肝病第二版2013肝细胞生物膜损伤是各种肝病最常见的细胞学结构改变GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacologicalReports.2011;63:643-659.（病毒、酒精、药物、有机溶剂、高脂饮食等）代谢反应毒性反应免疫反应过敏反应炎症反应肝细胞生物膜受损（磷脂水平减少、磷脂的组成改变和/或膜流动性降低）（病毒肝、NAFLD、酒精肝、药物肝）肝细胞结构损伤与功能受损→引发各种肝病各种病因侵袭肝脏→磷脂酰胆碱（PC）是肝细胞膜结构的主要组分过氧化物酶体M细胞膜M细胞桥粒M间隙连接M紧密连接M胆汁小管高尔基体M线粒体M糖原溶酶体M液泡M细胞核M核染色质M脂质M粗面内质网M滑面内质网MM过氧化物酶酶体M磷脂酰胆碱（PC）肝实质细胞的功能单元或细胞器，其中上标M者由膜构成或其功能依赖于膜。KiddPM.Phosphatidylcholine,asuperiorprotectantagainstliverdamage.AlternMedRev.1996;1(4):258-274.采用2HNMR波谱研究PLiPC与胆固醇对磷脂双分子层的影响1。多不饱和磷脂酰胆碱可增加膜流动性，而膜流动性对于膜功能发挥具有重要作用四极裂距越小表示膜流动性越高DMPC/DHPC双层膜含0-10mol%PLiPC及0-20mol%胆固醇在35℃时的2HNMR波谱0%PLiPC10%PLiPC10%PLiPC+10%胆固醇10%PLiPC+20%胆固醇1.MintoRE,etal.A2Hsolid-stateNMRspectroscopicinvestigationofbiomimeticbicellescontainingcholesterolandpolyunsaturatedphosphatidylcholine.ChemPhysLipids.2004;132:55-64.2.GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.易善复富含多不饱和磷脂酰胆碱2PLiPC：1-棕榈酰-2-亚油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱（不饱和磷脂酰胆碱）。易善复富含PPC，修复肝细胞膜损伤，多种肝病抗炎保肝治疗的理想之选PPC（多烯磷脂酰胆碱）化学结构与内源性卵磷脂相似，是构成细胞膜/细胞器膜的重要组成部分帮助修复肝细胞结构与功能补充丢失磷脂修复细胞膜增强膜相关代谢功能减轻或正常化过氧化反应改善免疫功能促进膜再生抑制纤维化进程调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、肝细胞坏死等PPC治疗肝病的作用机制1.GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.多烯磷脂酰胆碱对酒精引发的狒狒肝纤维化及肝硬化具有显著抑制作用正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化正常脂肪变性静脉周围纤维化小叶间隔纤维化肝硬化研究入组38只狒狒，分为四组：常规饮食组（n=12）,酒精摄入组（n=12）,酒精摄入+PPC组（n=8）,常规饮食+PPC组（n=6），评价PPC的抗纤维化作用。P＜0.001常规饮食情况下，狒狒摄入酒精所致肝损伤进展（n=12）富含PPC饮食情况下，狒狒摄入酒精所致肝损伤进展(n=8)LieberCS,etal.Phosphatidylcholineprotectsagainstfibrosisandcirrhosisinthebaboon.Gastroenterology.1994;106(1):152-159.易善复联合调脂药显著改善NAF