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抗氧化应激糖尿病神经病变病因治疗的新靶点中国人民解放军总医院母义明内容氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据DF-SX0201P#1氧化应激的形成原因SODVitCGSHVitE超氧化物抗氧化剂还原（抗氧化）氧化自由基活性氧簇OH·H2O2NO·α-硫辛酸游离脂肪酸线粒体超氧化物生成增加氧化应激糖代谢旁路途径，信号转导通路变化细胞因子、炎症糖尿病及并发症β细胞功能障碍大分子损伤高血糖胰岛素抵抗DNA脂质蛋白质直接间接氧化应激:为何如此重要?与糖尿病密切相关内皮细胞功能障碍A.CerielloArterioscler.ThrombVasc.Biol2004;24;816-823氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理DrugsoftheFuture.2006;31:503-511↑PKCβ血管内皮细胞生长因子↓内皮型NO合酶↑内皮素-1↑血管紧张素II↑转化生长因子β↑胶原↑纤维粘连蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘眼病肾病神经病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡/截肢、心源性猝死高血糖，FFA氧化应激内容氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点糖尿病神经病变治疗现状—不满意抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗的新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据糖尿病神经病变的流行病学中国2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变发生率与病程和检查手段相关神经功能详细检查：60%～90%的患者均有不同程度的神经病变30%～40%的患者无症状吸烟、年龄≥40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高糖尿病神经病变的治疗原则基础治疗：控制血糖血脂对因治疗(Pathogenictreatment)抗氧化应激：抗氧化剂1,2（奥力宝®--α-硫辛酸）神经修复：神经修复剂（弥可保）改善神经营养血管障碍改善代谢对症治疗：改善临床症状止痛剂镇静安定药：抗抑郁药其他治疗1.D.Ziegler,etal.DiabeticMedicine,2004(21)114–1212.2005年ADADPN治疗指南DiabetesCareSuppl1,Jan831-843,2005DPN：目前的药物治疗满意度仍然较低仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意23.58.214.129.87.55.1010203040NA非常满意满意比较满意不太满意非常不满意Goreetal.presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions患者比例%DNP的病因治疗药物现状-2008ADA的最新RCT进展DiabetesCareV31,Supp2,Feb2008S255-261异常途径药物治疗目的RCT状态多元醇通路醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇大多因副反应已从RCT撤除依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激α-硫辛酸氧自由基广泛RCT有效（研究继续）VitE氧自由基仅一个RCT有效神经缺氧血管舒张剂神经血流仅证实在II期临床有效（前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C蛋白激酶C-β抑制剂神经血流III期临床进行中神经节苷酯神经生长因子神经再生无效2008年ADA指南推荐抗氧化应激：糖尿病神经病变病因治疗的新靶点中国血糖达标率25%血糖控制不良的患者并发症发生率更高对糖尿病并发症发病机制逐步认识抗氧化应激成为糖尿病神经病变病因治疗新靶点中国2型糖尿病防治指南，2007内容氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据奥力宝-强效氧化应激抑制剂SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH被组织摄取并转变为二氢硫辛酸(DHLA),二者均是强抗氧化剂α-硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用清除自由基：α-硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONO二氢硫辛酸则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子，减少自由基的产生金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：α-硫辛酸和二氢硫辛酸激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264奥力宝®的生物学作用奥力宝清除氧自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能奥力宝—糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264内容氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据糖尿病周围神经病变的循证研究奥力宝：治疗糖尿病周围神经病变的循证之路众多循证证据(RCT)一致表明奥力宝治疗给DPN有效奥力宝静滴、口服治疗研究1995ALADIN1999OPRIL200320042006SYDNEYNATHANIISYDNEYII1999ALADINII1999ALADINIII2010NATHANIKEEPWALKING…荟萃分析：奥力宝在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究ALADINSYDNEYALADINIIINATHANIIDiabet.Med.21,114–121(2004)多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究研究人群：2型糖尿病合并症状性周围神经病变患者旨在明确奥力宝对糖尿病周围神经病变患者的治疗价值奥力宝600组（n=63）基线研究结束随访时间点600mg每日一次，静滴*3周奥力宝1200组（n=65）1200mg每日一次，静滴*3周奥力宝100组（n=66）100mg每日一次，静滴*3周安慰剂组（n=66例）纳入328例DSP患者随机化2-5天8-12天共治疗3周，260患者完成研究15-19天Diabetologia,1995,38:1425-1433ALADIN研究α-硫辛酸治疗糖尿病神经病变多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验德国71个中心纳入，516例2型糖尿病伴症状性多发神经病变患者研究目的：奥力宝针片序贯治疗的疗效与安全性分析入组n＝516安慰剂口服Tid×6月奥力宝®600mg静滴Qd×3周n＝174A-P组ALADINIII研究奥力宝®600mg静滴Qd×3周n＝167奥力宝®600mg口服Tid×6月A-A组安慰剂静滴Qd×3周n＝168安慰剂口服Tid×6月P-P组DiabetesCare,1999,22:1296-1301SYDNEY研究(SymptomaticDiabeticNeuropathy)单中心、随机化、双盲、平行设计研究研究人群：代谢指标稳定的糖尿病感觉运动多发性神经病变患者研究目的：进一步评估奥力宝对总体神经症状评分、阳性神经感觉症状的疗效和安全性。SDPN（n=120例）奥力宝组（n=60）安慰剂组（n=60）基线时导入期（1周）末次随访双盲期（2-4周）600mg+225ml生理盐水静脉输入0.04mgVitB2+225ml生理盐水静脉输入周1－5每天一次周1－5每天一次DiabetesCare,2003,26:770-776荟萃分析研究目的DiabeticMedicine,2004,21:114-121明确600mg奥力宝®静脉给药*3周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性。荟萃分析研究方法在VIATRISGmbH、Frankfurt和德国的数据库中检索奥力宝®的临床试验，检索条件如下：随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验应用奥力宝®静脉给药，600mg/d，持续3周研究人群：糖尿病并发多发性神经病变的阳性感觉症状纳入ALADIN、ALADINIII、SYDNEY和NATHANII四项试验应用意向性治疗分析了1258例患者（ALA组716例，安慰剂组542例）DiabeticMedicine,2004,21:114-121研究分析主要指标：对比与安慰剂两治疗组间自基线起至静脉给药结束时总体症状评分（TSS）的相对差异次要指标：TSS每日变化治疗应答率（TSS改善=50%）TSS亚项NISNIS[LL]不良反应发生率DiabeticMedicine,2004,21:114-121TSS:总体症状评分，NIS:神经功能缺损评分；NISLL：下肢神经功能缺损评分荟萃分析：奥力宝较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%Diabet.Med.2004;21:114–121患者人数α-硫辛酸/安慰剂241/23660/60338/16577/81716/5423周时TSS评分的改善比例%:α-硫辛酸VS.安慰剂改善24%足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木荟萃分析：α-硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状3周时，与安慰剂相比，α-硫辛酸更效改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感疼痛烧灼感感觉异常麻木Diabet.Med.2004;21:114–121荟萃分析：奥力宝随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大α-硫辛酸与安慰剂之间TSS的相对差异(%)有利于α-硫辛酸有利于安慰剂天Diabet.Med.2004;21:114–121治疗第8天始疗效显著奥力宝显著改善神经传导功能-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4ALA安慰剂腓神经远端潜伏期（ms）-0.860.353P=0.017三周治疗后、奥力宝治疗显著缩短了腓神经远端潜伏期DiabetesCare,2003,26:770-776奥力宝奥力宝®显著改善神经功能缺损评分（NIS）汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示ALA治疗更好，针对每个研究分析证实中ALA疗效均优于安慰剂。DiabeticMedicine,2004,21:114-121神经功能缺损评分NIS：肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉奥力宝®显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL)DiabeticMedicine,2004,21:114-121荟萃分析：奥力宝有良好的安全性奥力宝治疗安全性与安慰剂相当456.14.142.87.73.305101520253035404550TESS头痛恶心α-硫辛酸安慰剂P=NSTESS发生率%Diabet.Med.2004;21:114–121TESS:需紧急处理的不良反应事件荟萃分析：结论奥力宝治疗DPN奥力宝600mg/日静脉*3周显著缓解糖尿病多神经病变的主要症状改善神经病变症状(尤其烧灼感和疼痛),总体症状评分TSS,TSS每日幅度，神经功能缺损评分NIS,下肢的神经功能缺损评分（NISLL），改善神经损伤口服治疗4-7个月有改善神经损害、改善心脏自主神经病变良好的安全性1234结论抗氧化应激是糖尿病神经病变的病因治疗奥力宝强效抗氧化应激奥力宝广泛循证医学依据显示：迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状尤其疼痛、烧灼感、针刺痛和神经功能缺损症状疗效与安全兼顾ThankYouForYourAttention