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第八章遗传病的诊断、防治近年来，随着医疗卫生事业的快速发展和人们生活水平的不断提高，而人类的遗传性疾病却有逐年增高的趋势，遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素！因而遗传性疾病的诊断、预防和治疗成为我们越来越关心的问题，掌握一些诊断方法和防治措施，可以有效降低遗传病的发病率，缓解遗传病患者的痛苦，减少社会及家庭负担，从而提高人口素质。一对正常的夫妇生育了一个有先天异常的孩子，在医院就诊时，提出了几个问题：（1）这是遗传病吗？（2）如果是遗传病，为什么上几代没有同病患者，现在却突然出现？是父亲传来的还是母亲传来的？（3）再生一个孩子发生同样异常的可能性有多大？作为一个临床医生或医学遗传病工作者，首先应该对疾病作出准确诊断，然后对症治疗，最后还要对患者及其家属提出合理的意见和建议，以免此病在这个家庭中再现。这正是本章学习的东西。第一节遗传病的诊断遗传病的诊断是指医生对某病是否为遗传性疾病作出的诊断，是开展遗传咨询和预防工作的前提。遗传病诊断按诊断的时期可分为以下三种（1）产前诊断（prenataldiagnosis）：即在婴儿出生前确定其是否患有某种疾病。（2）症状前诊断：在症状出现之前确认其是否患有某种疾病。（3）现症病人诊断：当病人出现一系列的临床症状之后对其进行诊断。由于产前诊断和症状前诊断均可较早地发现遗传病患者或携带者，使医生可以在胚胎早期进行选择性流产以减少患者或携带者的出生率，或是在症状出现之前及早治疗以控制症状出现的频率及严重程度，所以这两种诊断就显得比现症病人的诊断重要的多。真正确诊一种疾病是否为遗传病，往往是比较困难的，除采用一般疾病的诊断方法，还必须辅以遗传学特殊的诊断手段，如系谱分析、染色体检查、生化检查、基因诊断、皮纹分析、产前诊断等。近年来，随着分子生物学的飞速发展，基因诊断具有特异性强、准确性好、效率高等优点，已成为诊断某些疑难遗传病的主要手段。遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉、询问病史、查体等。1.病史除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：①家族史：整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。②婚姻史：结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。③生育史：生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。一、遗传病的临床诊断症状与体征的出现是病人就诊的主要原因，也是进行遗传病初诊的重要线索。遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但各种遗传病有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群。例如智力低下伴有眼间距宽、眼裂小、外眼角上斜、口半开、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；而性腺发育不全或生殖能力下降、继发性闭经、行为异常则可疑为性染色体病；正常出生的婴儿，发育到3～4个月，如果其尿液、汗液有一种特殊的腐臭味，智力发育落后于同龄小孩，同时伴有毛发变黄、肤白而细腻、虹膜黄色、易激动、肌张力高、貌似猿猴，可疑为苯丙酮尿症。2.症状与体征当然，单凭症状和体征要作出准确诊断是相当困难的，但可以得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。经过分析有助于判断某种疾病是否为遗传病；又有助于确定其类型，即是单基因病还是多基因病，或是染色体病；如果是单基因病，还可进一步确定该病的遗传方式（常显、常隐、X显、X隐、Y连锁遗传）。二、系谱分析（1）区别遗传病与非遗传病。患者亲属发病率明显高于一般人群；血缘越近，发病率越高。（2）区别单基因病与多基因病。单基因病为质量性状，而多基因病为数量性状，由多对基因控制。（3）总结出此病的遗传方式，常染色体遗传或性染色体遗传，显性遗传或隐性遗传等1、系谱的分析的主要目的为：①系谱要全面详尽。一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意了解家系往往由患者或代述人因顾虑而提供的虚假资料，影响分析结果的准确性。②系谱要真实可靠③注意新的基因突变当系谱中除先证者外，找不到其他患者，呈散发现象时，须认真分析是常染色体隐性遗传所致，还是新基因突变所致。④要考虑某些疾病的遗传异质性、外显不全等可能造成的一种临床假象遇到“隔代遗传”时，要注意区分是显性遗传病外显不全，还是隐性遗传所致。2、系谱分析时应注意的事项是：3、系谱分析的步骤（1）绘制系谱，通过分析确定是否属于遗传病。（2）如果是遗传病，确定其类型，即该病为单基因病还是多基因病（3）如果是单基因病，进一步确定该病遗传方式及家系中个成员的基因型。（4）按遗传规律估计可疑携带者及子女的发病风险。（5）对家系中有风险的成员提出合理建议和意见。主要适用于染色体异常综合征的诊断。它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。主要包括以下两种检查方法。（一）染色体检查或称核型分析（二）性染色质(包括X染色质和Y染色质)的检查三、细胞遗传学检查有下列情况之一应建议作染色体检查：（1）有明显智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系统畸形者。（2）习惯性流产。要求夫妇双方同时进行染色体检查。（3）原发闭经和女性不育症。（4）无精子症及男性不育症。（5）两性内外生殖器畸形者。（6）家族中已有染色体异常或先天畸形的个体，再次生育时要作染色体检查以进行产前诊断，避免再次出生患儿。（7）35岁以上的高龄孕妇。（8）智力低下并伴有大耳朵、大睾丸或多动症的患者。（9）接触各种致畸物质（徐估计造成的危害程度）性染色质检查包括X染色质和Y染色质检查，可作为性染色体检查的一种辅助手段。通过性染色质检查，可以确定胎儿的性别以助于X连锁遗传病的诊断；协助诊断由于性染色体异常所致的染色体病；用于对两性畸形的诊断。（二）性染色质的检查四、生化检查生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。其中最常见的是检查酶的缺陷。因为基因控制着酶、蛋白质的合成，从而控制着机体的一系列代谢反应，所以基因突变所致的单基因病必然导致酶、蛋白质异常，其参与的代谢过程中的中间产物、底物、终产物也会发生质和量的变化。故通过这些物质的检测可以反映某种基因是否受损从而作出疾病的诊断。如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。用于检测的材料主要为血清、活体组织(肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等)以及培养的成纤维细胞。五、基因诊断(一)概念基因诊断是指利用DNA重组技术在分子水平上对人类遗传病的基因缺陷进行检测以诊断遗传病的一种方法，又称DNA分析法。（二）特点和优点1.以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。基因诊断的出现使人们对疾病的诊断模式由传统的表型诊断过渡为现在的基因型诊断或称逆向诊断。它和传统的表型诊断方法的主要差异在于直接从基因型推断表现型，即越过基因产物直接检测基因结构的改变（如单个碱基置换、缺失、插入、DNA的多态现象和遗传病的遗传异质性等）。2.基因诊断取材来源广泛。可以是机体各种组织的有核细胞，因此基因诊断不受取材细胞类型和个体发育阶段的限制，可以做出现症病人的诊断及产前、发病前的早期诊断。3.利用基因探针进行检测，灵敏度高、特异性强。4.基因探针可以是任何来源、任何种类；其检测目标可以是一个特定基因或一种特定基因组合；可以是内源基因或外源基因。因此，基因探针适用性强，诊断范围广。5.被检测的基因是否处于活化状态对基因诊断并不重要，因此可对那些有组织和分化阶段表达特异性的基因及其异常进行检测和诊断。此外，随着分子生物学技术的飞速发展，从基因水平上诊断遗传病的病种越来越多，操作上日趋简单、方便、快速、准确。所以基因诊断是诊断遗传病最有前途的方法。（三）原理用已知的核苷酸序列测定未知的核苷酸序列。（四）方法主要包括分子杂交、DNA体外扩增（PCR）、DNA单链构象多态分析法等，其中最基本的技术是核酸分子杂交技术。1.核酸分子杂交概念及过程示意图2.核酸分子杂交的应用（五）应用1978年简悦威（YWKan）首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到1982年普遍开始试用基因诊断技术。迄今已对数百种遗传性疾病进行基因诊断和产前基因诊断。随着检测人类基因探针的分离和克隆化，以及基因DNA序列的阐明，将有更多的单基因遗传病能进行基因诊断。六、皮纹分析（一）皮肤纹理(简称皮纹)1.皮肤纹理(简称皮纹)概念皮纹是由皮肤表面凸起的嵴纹和两条嵴纹之间的凹陷而形成的沟纹组成，这些凹凸的纹理在人体皮肤上某些特定部位构成各种特定的纹理图形。每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。2.皮纹类型及其特点皮纹主要包括指纹、掌纹、足底纹和掌褶纹。（1）指纹：指手指末端腹面的皮纹。①指纹类型：主要分弓形纹、箕形纹和斗形纹三种类型。箕型指纹②嵴纹计数的基本方法：从箕形纹或斗形纹的中心点至三叉点画一直线，统计跨过这根直线的纹线数。弓形纹无中心和三叉点，故计数为0。斗形纹有两个三叉点，计数时以较大的数为准。而将双手10指的嵴纹数目相加即得到总嵴纹数(TFRC)。染色体病患者的指纹TFRC与正常人的相比有明显的差异。对于性染色体数目异常的患者而言，有随X染色体数目的增多而TFRC降低的趋势，例如，据统计XY个体TFRC为145，XX个体的为127；XXX个体的为109，XXXXY个体的为49.4等，故统计TFRC可以作为诊断某些染色体异常疾病的辅助指标。（2）掌纹：是手掌中的皮纹。掌纹观察分析时一般应包括5个方面。①大鱼际区，位于拇指的下方。②小鱼际区，位于小指的下方。③指间区，从拇指到小指的指根部间区域。依次分为四个小区(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。④指基三叉点（a、b、c、d），分别位于第2、3、4、5指基部。四条主线（A、B、C、D），分别由指基三叉点向手心端引出的线。⑤轴三叉点（t）：在大小鱼际交联的底端，掌面基部正中，大约在无名指直下。对于成年人而言，t三叉点距离腕线约1.4cm处。atd角，指基三叉点a、d与t三叉点连线所成的夹角，可用量角器测定。我国正常人群的atd角均值为41°。三叉点t的位置对某些染色体病的诊断有重要意义。atd角的大小也可以反映t三叉点的位置，atd角越大，则轴三叉点位置越高、越远离腕线，向掌心方向移动。若atd角小于45°，轴三叉点以t表示；atd角在45°～56°之间，轴三叉点以t′表示，多见于先天愚型患者；若atd角大于56°，轴三叉点以t表示，多见于13三体综合征患者。（3）褶纹：是手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶线。①指褶纹：正常人除拇指有一条指褶纹外，其余各指都有两条指褶纹。先天愚型患者和18三体综合征患者的第五指可只有一条指褶纹。②掌褶纹：普通人手掌中一般有三条大褶纹：远端横褶纹、近端横褶纹和大鱼际纵褶纹。远端横褶纹和近端横褶纹不相连接。(见右图)五大线纹(1)生命线：又叫做‘地纹’。从食指下方沿着‘金星丘’，环绕大拇指的线，影响的是健康与生命力的强弱。(2)智慧线：又叫做‘人纹’。从大拇指和食指中间出发，往‘月丘’延伸的线，影响的是个性、思路方面。(3)感情线：又叫做‘天纹’。从小指的下方朝食指的方向延伸的线，影响的是爱情的品质与态度等方面。(4)命运线：又叫做‘事业线’。从手腕附近朝中指上升的线，影响的是一生运势与事业方面。(5)婚姻线：又叫做‘结婚线’。出现在小指根部和感情线中间地带的短线，影响的是爱情恋爱方面、结婚时间等。掌褶纹还常见四种变异类型。（见下图）四种常见掌褶纹变异类型比较：（4）足纹：在脚趾、脚掌的皮纹中，研究得最多且有临床意义的主要是拇趾球部的纹理，其中基本的纹理型也分为弓、箕、斗三种，并按皮纹的胫侧、腓侧、近远侧的走向分为七个类型，其中胫弓型多见于先天愚型患者中。（