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鲁抗社区专业讲座健康讲座（系列）降压药的应用及注意事项济宁鲁抗医院王少远这样虽然扩大了我们临床医师用药的选择范围，但如果用药不合理，就会造成降压药的滥用，加重患者的经济负担。我们临床医师应该对不同患者，在保证疗效和干预可逆转的心血管危险因素的前提下，合理选择具有良好效价的治疗药物。今天的学习、讨论、交流，意在就抗高血压药物的分类及临床应用、降压药的发展历史，作用机制及适宜人群、高血压管理等内容进行分析，促进我们如何根据患者的实际情况，科学合理的联合使用降压药，以提高治疗效果和患者的依从性，并且最大程度的降低药物的副作。高血压病是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。根据流行病学研究，血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，因此防治高血压是防治心脑血管病的关键。相关数据表明，中国35-74岁的成年人高血压患病率为27.2％。由此可见，如何指导高血压患者合理使用降压药物成为社区医生一项重要服务内容。我们应对抗高血压药物的分类，作用机制及临床应用进行综合分析，为降压类药物的合理选用，联用应用提供合理方案。一、抗高血压药物的分类目前世界卫生组织(WHO)推荐的抗高血压药物有六大类：1、利尿降压药；2、β受体阻滞药；3、α受体阻滞药；4、钙离子拮抗剂(CCB)；5、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；6、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。其他：1、交感神经抑制药（1）中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。（2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平,胍乙啶等。（4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔、哌唑嗪等。α1受体阻断药、β受体阻断药、α、β受体阻断药。2、血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等；3、中药（植物）类。二、各类降压药的发展及作用机制1、利尿降压药自1957年氯噻嗪作为第一个用于治疗高血压的利尿剂，利尿降压药应用于临床已有半个多世纪的历史。80年代后，欧美诸大临床试验证实，应用小剂量噻嗪类利尿剂，可明显降低脑卒中和冠心病事件的发生、逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代谢无不良影响。噻嗪类利尿药可单独应用治疗轻度高血压，也可与其他抗高血压药合用治疗中、高度高血压。与扩血管药或交感神经抑制药合用具有协同作用，应用时，应限制钠盐的摄入。因此利尿剂至今仍被列WHO推荐的一线降压药物之中。其降压机制主要通过排钠，减少细胞外容量来降低外周血管阻力而发挥降压作用，起效平稳、缓慢，持续时间相对较长，服药2～3周后达高峰，适用于轻、中度高血压，对预防心、脑血管并发症效果较好。但根据有关研究，长期服用大剂量的噻嗪类利尿剂治疗确实存在对血脂、血糖、血尿酸代谢的影响，故临床推荐剂量为12.5～25mg/d。代表药物有氢氯噻嗪、吲哒帕胺等。2.β受体阻滞剂自20世纪60年代以来，β受体阻滞剂已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其在心力衰竭（HF）、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中，β受体阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。此类药物主要通过对过度激活的交感神经活性和心肌收缩力进行抑制，同时使心率减慢而发挥作用。其降压疗效已被多数专家肯定，尤其对青壮年高血压或伴有冠心病慢性心衰者疗效更为明显。可分为三代：第一代受体选择性差，以普萘洛尔为代表，目前临床应用相对较少。第二代具选择性β1受体阻滞作用，以氨酰心安，美多心安为代表。第三代具有非选择性β受体阻滞和选择性α1受体阻滞作用，还具有钙拮抗、抗氧化、抗细胞增殖及保护细胞等作用。九十年代，美国FDA批准应用的卡维地洛克服了前代对脂类、糖类的不良影响，被认为是长期治疗高血压安全有效的药物。代表药物为拉贝洛尔，卡维地洛等，其他药物：阿替洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、美托洛尔。3、α受体阻滞剂最早用于临床的α受体阻滞剂是哌唑嗪。由于首剂反应较多及服药后短期内水钠潴留引起耐药现象，而未普遍推广使用。在2003年结束的试验中，心衰病人服α1受体阻滞剂多沙唑嗪组的心血管事件发生率明显多于利尿剂组，死亡率明显升高，故α1受体阻滞剂组被提前中止研究。2003年的JNC7也未将α受体阻滞剂列为降压治疗的一线用药。但是同年公布的欧洲高血压治疗指南仍将α受体阻滞剂列为常用六大类一线用药之中。该类药物的作用机制是选择性阻滞突触后α1受体而引起周围血管阻力下降，产生降压效应。因此，α1受体阻滞剂对部分高血压的发病机制有较强针对性，尤其适用于小动脉发生结构性改变之前，单纯因血管平滑肌张力增高而导致血管阻力增加的患者。长期服用该类药物可对脂质代谢产生有益的影响，而对糖代谢并无不良作用，并可改善组织对胰岛索的敏感性。其代表药物包括哌唑嗪，特拉唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪，曲马唑嗪。4、钙离子拮抗剂钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压。70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。根据此分类，第一代钙拮抗剂均为短效，特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低，波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。IIa类与第一代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。IIb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，谷峰血浆浓度波动较大。作为第三代钙拮抗剂的主导药物是氨氯地平，其药物的口服后生物利用度高（64%），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35-50h，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。因此目前我们临床上使用的钙离子拮抗剂一般是指长效的制剂。HOT研究采取以钙离子拮抗剂非洛地平为基础的逐步联合方案显示，以钙离子拮抗剂为首选的方案比以利尿剂／β受体阻滞剂为首选的联合降压方案，使心脑血管事件发生风险从降低30％增加至降低50％。5、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI的发现源于蛇毒，第一个应用于临床的ACEI替普罗肽，是1971年从巴西蝮蛇的毒液中分离出来的，为注射剂型，且价格昂贵。因此对其经行了分子改造，获得了第一个具有较好口服生物利用度的ACEI化合药物——卡托普利。鉴于第1代ACEI存在有味觉丧失和肾毒性等缺点，因此需寻找具有末梢性、不良反应少的化合物。1976年日本药学家从酞嗪系列诱导体中，筛选出第2代ACEI依那普利。在此后20年中ACEI的研究迅速发展，上市新药近百种，用于临床达20种，适应证也日趋扩大，除作为抗高血压药和治疗充血性心衰外，也用于预防左心室肥大，减少局部缺血对心肌的损害及减少糖尿病者的肾小球病变等。最早应用于临床的是从蛇毒中提取的九肽-，近年来人们研制出了20余种ACEI类药物，目前临床应用较多的有雷米替利等。①防止和逆转心血管重构；马国敏等“探讨高血压左室肥厚(LVH)药物逆转治疗的进展”，证实ACEI为目前最有效的逆转LVH的药物；②肾脏保护功能：目前ACEI在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已得到肯定。Deferrari等认为ACEI是治疗糖尿病伴肾功能受损的第一线药物；6、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(saralasin),但其口服无效,作用持续时间短,又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到Exp6155和Exp6803,其对AngⅡ受体的亲和力分别提高了10倍和20倍,但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦（Losartan）以来，世界各大制药公司都参与了AⅡ受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂。第二部分使用降压药的一些注意事项（特为社区公卫工作的同志提供，欢迎提出意见）一、关于“副作用”的问题俗话说“是药三分毒”，降压药在控制血压的同时，也会产生一些可能对我们身体不利的作用，即所谓的不良反应、“副作用”。那么患者该怎么看待这些不良反应呢？一来不要被说明书上的不良反应条目吓坏了，不敢吃药进而耽误了病情；二来对出现的不良反应不要置之不理，应该记下自己的感受，必要时或复诊时告知您的医生，请医生需从专业的角度帮助调整治疗方案。总的来说，我们目前常用的降压药都是经过长期多中心的临床实践考验的，安全性还是比较高的。二、关于几种降压药联合应用的问题对于大多数高血压患者来说，如果上述的单一药物治疗依旧无法控制血压，而药物剂量的增加又常伴随不良反应的加重，患者往往难以忍受，这时依据不同类别降压药的降压机制上的协同作用，常需选择小剂量的两种或两种以上的抗压药物联合应用以使得血压达标，可以使得降压效果增大而不增加或较小增加不良反应。目前联合用药已是控制血压的主流观念和方法了，所以不必过于担心是不是多种药物会产生更多的不良反应。但是必须切记：联合用药：并不是同一种类的降压药重复用药，而是不同种类的降压药的互补合用。因为同一种类降压药的重复用药类似于（或等同于）单纯加大单一药物的使用剂量，一来疗效不佳、二来不良反应风险增加。三、常用降压药的选用由上面的分类可以看出：1、由于高血压最大的一个恶果就是容易对脏器造成损害，所以，降血压最主要的一个目的就是保护脏器不受损害，因此，具有脏器保护作用的血管紧张素抑制剂通常是必选的基础药物。而在这类药物中，“沙坦”类药物更是首选的。2、另外，高血压患者常有血管硬化的情况，所以，“地平”类药物也是最常选用的降压药组合的成员之一。3、至于“噻嗪”、“洛尔”、派唑嗪之类，通常不是必须选用的，应该根据具体的证状表现和需要去选用，灵活地加减、调整用药量。这里须要提醒一点：“洛尔”和派唑嗪具有相反的证状表现，通常是不可能可以并用的。四、使用降压药的一些注意事项1、服用降压药切忌急于求成，降压不能过快，应循序渐进，平稳降压。2、选用药物应因人而异，对证下药，不能没有相应的适应症作为依据就乱用药物。比如说，没有小便异常并伴有水肿的证状时，不宜乱用“噻嗪”；没有紧张、焦虑、心动过速之类时，不宜乱用“洛尔”……3、首次治疗应从单药、小剂量开始，阶梯加药、加量。严重高血压例外。4、联合用药优于大剂量的单药的治疗效果。5、熟练掌握并坚持使用几个药物。新药、贵药、进口药未必是最好的。6、对有效、对证的药物或药物组合不能骤然停掉一种甚至突然停掉全部药物，宜对证地、阶梯式地减量、减药。用错药例外。7、用药量须按规定的剂量用足。8、尽量选用不影响情绪和思绪的药物，以免引起血压的异常波动。9、大多数病人的药物治疗须持之以恒地继续下去，除非有必要改变治疗方案。五、常见降压药的错误使用方法1、单一大剂量用药。长期单一品种用药易产生耐药性，降低疗效；如果单纯依靠增加剂量，又容易产生不良反应。2、临睡前用药。夜间进入睡眠时，人体的血压会比白天下降20%左右，高血压患者睡前服用降压药，容易导致血压大幅度下降，造成心、脑、肾等器官供血不足，甚至诱发脑血栓或心肌梗死。3、间断随意用药。有的患者血压升高就服药，血压降低就自行停药；还有的患者感觉症状消失就不服药，这都是十分危险的。因为这样做容易造成血压的上下大幅波动，而这种血压的上下大幅波动会大大增加