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多发性硬化（Multiplesclerosis,MS）驻马店市中医院老年病-脑三病区张永晨中枢神经系统脱髓鞘疾病定义多发性硬化(MS）是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病。正常神经元细胞脱髓鞘病变主要特点多在成年早期发病，女性多于男性反复发作的神经功能障碍，多次缓解复发常累及的部位在脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干、小脑时间、空间的多发流行病学1.地理分布MS呈全球性分布，其患病率随所处的纬度而增加，即离赤道越远患病率越高。高发区＞（30-60）/10万；中等发病区（5-10）/10万；低发病区＜5/10万；赤道地区＜1/10万。2.种族差异北美与欧洲的高加索人MS的患病率明显高于亚洲、非洲人。流行病学3.移民影响移民能改变MS的危险性，移民者MS的患病率与其移居地相同。病因与发病机制多发性硬化的病因复杂，其确切发病机制迄今不明。目前认为与病毒感染、自身免疫反应、环境与遗传因素等密切相关病因与发病机制一、病毒感染有研究表明病毒感染可能在MS的发病机制中发挥作用，在MS患者血清或脑脊液中可检测到多种病毒抗体的滴度升高，如HHV、EBV、HSV、ERV、VZV、CMV、麻疹、风疹病毒等。但迄今为止尚未在MS患者脑组织中证实或分离出病毒。研究表明MS患者感染的病毒与中枢神经系统的髓鞘素蛋白或少突胶质细胞间可能存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘蛋白组分如髓鞘碱性蛋白(MBP)某段多肽的氨基酸序列相同或非常相近推测病毒感染后体内T细胞激活和产生抗病毒抗体，可能与神经髓鞘的多肽片段产生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变。病因与发病机制二、自身免疫反应1.细胞免疫目前认为MS是CD4+Th1细胞所介导的细胞免疫反应为主的自身免疫性疾病。研究表明激活的T细胞通过血脑屏障后与抗原提呈细胞呈递的靶抗原结合并引起炎症反应，CD4+和CD8+T细胞、巨噬细胞、抗体和补体以及γ-干扰素、TNF-α等致炎因子均参与了该病理过程并引起组织损伤。病因与发病机制2.体液免疫局部免疫事件同时导致大量的B细胞进CNS，并促使B细胞向浆细胞转化，发挥体液免疫的致病作用。大多数MS患者CSF-IgG指数或24小时合成率增高，CSF中可检出寡克隆IgG带，均表明体液免疫在MS中扮演了重要角色。病因与发病机制三、遗传、环境因素MS具有明显的家族性倾向，15%的患者有一个患病的亲属高纬度寒冷地区的MS发病率高北欧和加拿大研究表明，乡村居民患MS的风险高于城市居民英国调查显示，MS在社会经济地位高的群体比地位低的群体更为常见。临床表现发病年龄多在20-40岁，起病10岁和50岁的MS很少见男性比女性的高峰发病年龄晚5年，男女患病比例约为1:2临床表现多样，轻重不一，起病可突然，也可隐袭。我国多为急性或亚急性起病病程中复发-缓解是本病的重要特点。复发次数可达十余次或几十次，通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重临床表现-首发症状表现为以下一种或几种：单肢或多肢无力或灵活性下降（约有50%患者）、步态异常，复视、视力下降、眼肌麻痹（约30%），感觉障碍，共济失调等。诱因：感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏和寒冷。患者出现神经症状前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛等临床表现-主要症状和体征1.肢体无力运动障碍一般下肢比上肢明显，可为单瘫、截瘫、偏瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期可正常，以后可发展为亢进，腹壁反射减弱或消失，病理反射阳性。另一常见症状是疲劳，可轻可重，可为MS的首发症状，也可见于急性复发前，注意与肌无力鉴别。临床表现-主要症状和体征2.视力障碍表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为数天内单眼视力急剧下降，双眼同时受累少见，一侧受累后2-3周另一侧受累，常伴眼球疼痛。眼底检查正常或有视乳头水肿，慢性患者可见视神经萎缩（视乳头苍白），可有双颞侧或同向性偏盲。象限盲少见。临床表现-主要症状和体征3.感觉障碍感觉异常表现为肢体、躯干、面部的麻木刺痛感、蚁走感、烧灼感、或感觉减退，异常的肢体发冷，也可有深感觉障碍和Romberg征。感觉症状通常在一个局部区域开始，在几小时至几天内扩展到同侧或对侧区域。可有Lhermitte征：被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，从颈部放射至背部，为颈髓受累的征象。临床表现-主要症状和体征4.脑干、小脑功能障碍核间性眼肌麻痹：内侧纵束受损所致，表现为一侧侧视时，对侧眼内收不能。青年人双侧核间性眼肌麻痹强烈提示MS一个半综合征(oneandahalfsyndrome)：一侧脑桥被盖部受损。该侧脑桥旁正中网状结构或副外展神经核受损，因病变同时累及对侧已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，因此出现同侧眼球不能内收，仅对侧眼球可以外展部分晚期MS患者可出现Charcot三主征：眼球震颤，意向性震颤，吟诗样语言临床表现-主要症状和体征5.其他自主神经系功能障碍尿频、尿失禁、便秘，半身多汗、流涎等精神和认知功能障碍表现为抑郁、易怒、脾气暴躁，也可表现为淡漠、嗜睡、猜疑、被害妄想等；记忆力减退、反应迟钝、判断力下降和抽象思维减退等可伴有周围神经损害和其它自身免疫病，比如风湿、类风湿、干燥综合征、重症肌无力等临床分型复发-缓解型（relapsingremittingms，RRMS）80%-85%，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后基本恢复，不留或留轻微后遗症原发进展型（primary-progressivems，PPMS）10%，起病年龄偏大（40～60岁），病程大于1年病情进行性加重，无复发缓解过程继发进展型（secondary-progressivems，SPMS）RRMS型患者经过一段时间可转为此型，患病10-15年后50%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解进展复发型（primary-relapsingms，PRMS）约5%，疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程辅助检查-脑脊液检查压力多正常，外观无色透明细胞数：白细胞增多，以淋巴细胞为主，约50%患者CSF细胞数5×106/L，通常在15×106/L以内，通常不超过50×106/L，如超过则多发性硬化不太可能。蛋白：约75%正常，约25%轻度升高，以免疫球蛋白增高为主。糖和氯化物正常。免疫异常：鞘内IgG合成、IgG指数异常增高，寡克隆带阳性寡克隆区带同时检测CSF与血清，只有CSF存在OB而血清缺如才支持MS诊断辅助检查-电生理检查视觉诱发电位(VEP)：潜伏期延长脑干听觉诱发电位(BAEP)体感诱发电位(SEP)：下肢检出率高80%~90%的MS患者具有一个或多个诱发电位的异常，但它对于多发性硬化并不具有特异性辅助检查-影像学检查CT：中枢神经系统白质内多发的大小不一低密度灶，最常分布在侧脑室周围。脑白质萎缩、侧脑室扩大。急性期病灶可强化。大小不一类圆形T1WI低信号\T2WI高信号多位于侧脑室体部\前角&后角周围\半卵圆中心\胼胝体,或为融合斑可有强化MRI检查：目前最有效的影像学手段图MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化头颅MRI图MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块/增强后强化脊髓MR脊髓MR32诊断标准临床确诊MS需要2次或2次以上发作和2处或2处以上体征目前国际上普遍采用的诊断标准有2010年修订的McDonald诊断标准35鉴别诊断急性播散性脑脊髓炎：感染或疫苗接种后，儿童多，急凶，病程短，无缓解复发肿瘤：大脑半球、脑干、脊髓的淋巴瘤，原发的CNS淋巴瘤可产生单个或多个病灶，在MRI上呈对比增强某些畸形，如Chiari畸形可有小脑共济失调、眼震等颈椎病脊髓型：与MS脊髓型均表现进行性痉挛性截瘫伴后索损害，鉴别有赖于脊髓MRI.变性疾病:脊髓小脑变性、运动神经元病、遗传性共济失调等血管炎：系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、白塞综合征NMO与MS的鉴别要点NMOMS种族亚洲人多发西方人多发前驱感染多无可诱发发病年龄任何年龄，中位数39岁儿童和50岁以上少见，中位数29岁性别比（女:男）（9-12）:12:1发病严重程度中重度多见轻中度多见发病遗留障碍可致盲或严重视力障碍不致盲临床病程85%为复发型，较少为继发进展型，少数为单时相型85%为复发-缓解型，最后大多发展为继发进展型，10%为原发进展型，5%为进展复发型血清NMO-IgG大多阳性大多阴性脑脊液多数细胞数5×106/l，少数白细胞50×106/l，中性粒细胞为主，甚至可有嗜酸粒细胞多数正常，白细胞50×106/l，以淋巴细胞为主脑脊液寡克隆带较少见（约20%）常见（国外约85%）IgG指数多正常多增高脊髓MRI长脊髓病灶3个椎体节段，轴位相多位于脊髓中央可强化脊髓病灶2个椎体节段，多位于白质，可强化头颅MRI无，或点片状、皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑、脑干，可强化ADEM与MS的鉴别要点临床特点MSADEM性别女男无性别差异发病年龄较大（少年）较幼（10岁）感冒样前驱不一定有经常有脑病症状疾病早期很少常见惊厥很少可有发病次数多次单相，少数为复发型或多相MRI灰白质大片病灶很少经常见到MRI追踪改变有复发和新病灶出现病灶可消失或仅有少许后遗症CSF白细胞增多很少见（若有，不超过50个）不同程度寡克隆带经常阳性多为一过性阳性对皮质激素反应很好非常好治疗急性发作期治疗疾病修正治疗（缓解期）对症治疗急性发作期治疗首选糖皮质激素大剂量，短疗程，不主张小剂量，长时间。推荐应用甲泼尼龙。对激素无效或处于妊娠、产后患者，可应用血浆交换，或丙球冲击治疗。但疗效尚不明确。疾病修正治疗（diseasemodifyingtherap,DMT）MS为终生疾病，缓解期以控制疾病进展为目标，国外称DMT治疗，包括：免疫调节治疗免疫抑制治疗疾病修正治疗（DMT）复发型MS：包括复发缓解型和进展复发型MS，缓解期一线治疗药物包括β-干扰素和醋酸格拉默。疾病活动性较高或一线药物效果不好，可选二线药物，包括米托蒽醌、和那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺。其他药物包括硫唑嘌呤和静注免疫球蛋白。疾病修正治疗（DMT）继发进展型MS：米托蒽醌。其它：环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有一定效果。原发进展型MS：目前无有效治疗药物，主要是对症治疗。对症治疗痛性痉挛：是MS行走困难的主要原因，①首选巴氯芬从5mgtid开始逐渐加量至40-75mg/日。1个月以上无效，逐渐减停，改用丹曲林或地西泮治疗。②卡马西平或加巴喷丁、普瑞巴林③替扎尼定④地西泮或氯硝西泮对症治疗膀胱直肠功能障碍：尿潴留可选用拟胆碱药，如氯化卡巴胆碱或氯化乌拉碱。尿失禁可用抗胆碱药如普鲁苯辛或溴本辛，无效时可改用丙米嗪。严重尿潴留者间歇导尿。便秘者灌肠。疲劳：金刚烷胺100mgbid，或苯妥英钠200mg晨服。莫达非尼200mg/日对症治疗震颤：静止性震颤苯海索2mgtid或左旋多巴250mgtid。意向性震颤普萘洛尔10-20mgtid。精神与情绪障碍：抗焦虑、抗抑郁治疗。鼓励与心理治疗。预后MS临床类型不同，病程差异较大，预后迥异。大多数预后较好，可存活20-30年。良性型MS预后较好，起病15年后尚无明显功能障碍恶性型可于起病后相对短的时间内恶化致残或致死高龄发病者、临床出现椎体系或小脑功能障碍症状、体征者预后不佳40岁以前起病，单病灶起病，表现以复视、视神经炎、眩晕、感觉障碍为主要症状者预后相对较好总结CNS炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病时间和空间多发性病因与免疫因素、病毒感染、遗传因素相关病灶位于脑室周围、小脑、脑干、脊髓复发缓解型、原发进展型、进展复发型、继发进展型表现：锥体束损害、视神经炎、感觉障碍、脑干功能障碍、共济失调、膀胱直肠功能障碍等脑脊液、诱发电位、头CT、MRI对MS有重要的诊断意义首选皮质类固醇激素治疗（大剂