由MA27谈辅助内分泌的个体化治疗

由MA27谈辅助内分泌的个体化治疗北京协和医院乳腺疾病诊疗中心孙强MA27——研究设计主要研究终点:•EFS次要研究终点•OS,DDFS,TTDR,对侧乳腺癌发生率，安全性，QOLR1:1（N=7576）绝经后，ER阳性早期乳腺癌患者2003.5—2008.7阿那曲唑1mg/天5年依西美坦25mg/天5年Celecoxib3年Celecoxib3年安慰剂3年安慰剂3年国际多中心，随机双盲，开放，III期临床试验•2004:58%患者为高心脏风险——停用Celecoxibn=1622MA27——研究设计背景•MA27是一项研究者发起的临床试验（IIR）–研究者对研究方案和结果负责•NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG)–辉瑞公司不干预设计和结果的发表•头对头比较：优效性/非劣效性–优效性设计：A药疗效和安全性均优于B药–非劣效性设计：A药疗效和安全性不劣于B药MA-27——入组标准•ER+和/或PR+浸润性乳腺癌•绝经后（在化疗前绝经）–55岁，≥12月无月经–≤55岁，12月内无月经且FSH水平达到绝经后水平–双侧卵巢切除•ECOG0-2•无局部或远处转移•既往未应用过AIs或同步激素治疗或SERMs•若在随机前≥3周前应用Raloxifene可以入组•只有同时发生的双侧乳癌可以入组MA-27——分层因素•淋巴结状态：（+/-/未知）•辅助化疗：（是/否）•应用曲妥珠单抗：（是/否2005之后）•应用塞来昔布：（是/否直至2004）•应用阿司匹林：（是/否直至停用塞来昔布）MA-27——患者基线特征依西美坦阿那曲唑n(%)n(%)3789（100）3787（100）中位年龄（岁）63.964.3种族（白人）3593（95）3558（94）ECOGPS（0）3115（82）3126（83）部分乳房切除术2609（69）2554（69）肿瘤大小（T1）2710（72）2718（72）淋巴结状态（N0）2693（71）2678（71）ER受体（阳性）3766（99）3759（99）PR受体（阳性）3085（81）3005（79）（阴性）631（17）704（19）辅助化疗1163（31）1164（31）曲妥珠单抗36（4）38（4）MA27——无事件生存期（EFS）阿那曲唑依西美坦时间（年）MA-27——EFS分层分析淋巴结阳性患者淋巴结阴性患者既往未接受辅助化疗既往接受辅助化疗MA-27——EFS分层分析MA-27——各项生存期指标均无差异MA-27——不良事件各有千秋面色潮红关节炎/关节痛肌肉痛阴道出血ALTAST胆红素痤疮男性化心肌梗塞中风/短暂性脑缺血发作房颤高甘油三酯血症高胆固醇血症骨质疏松所有临床骨折**脆性骨折**雄激素效应脂质代谢骨保护心血管事件泌尿生殖事件MA-27——治疗依从性MA27——结果小结（1）疗效：•依西美坦与阿那曲唑相当•两治疗组的各项结果均为发现显著性差异：–EFS–DDFS–DSS–OS•MA27研究两组的事件率均很低–中位随访4.1年的无病生存达到91%MA27——结果小结（2）终末器官效应：依西美坦与阿那曲唑的差异•骨代谢–阿那曲唑组“新诊断”的骨质疏松率极高–中位随访4.1年，没有临床骨折的差异•脂质代谢–阿那曲唑组高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率极高•心血管事件–主要事件没有显著差异–依西美坦组的房颤发生率罕见，但高于对照组MA27——结果小结（3）毒性：依西美坦与阿那曲唑的差异•泌尿生殖器–阿那曲唑组阴道出血罕见但有显著差异•雄激素效应–依西美坦组罕见但有显著性•ALT,AST和胆红素升高•痤疮和男性化发生率升高依西美坦和阿那曲唑疗效相似为5年初始的辅助治疗方案提供了一个新选择MA.27的临床提示一•两组的依从性同样差，与其他长期服用的研究报道结果相似•终末器官/毒性谱不同–依西美坦的甾体类结果可能导致轻度的雄激素样作用和降低骨质疏松发生率MA.27的临床提示二MA.27的PIProf.PaulGoss在ASCOPOST上指出：“MA.27不是一个阴性的研究，两种AI在不良反应方面的差异，对于临床有重要意义。对于在基线时有骨质疏松，骨质减少，脂质异常的患者，依西美坦可能是一种更好的选择。”乳腺癌治疗步入个体化治疗时代，内分泌治疗作为重要的治疗手段，应当根据不同患者个体情况，选择更为合适的药物女性，64岁，末次月经（LNB）55岁。半年前行左乳乳腺癌切除术病理提示：浸润导管癌，病理分级G2肿瘤周边血管侵犯，淋巴结0/18，ER(++++)，PR(++)，c-erbB-2(-)术后已完成辅助化疗，准备开始内分泌治疗。1)该患者的内分泌治疗应选取何种治疗策略？A、初始TAM2-3年换为AI类治疗共5年B、接受持续AI类药物治疗5年C、初始TAM治疗5年换为AI类治疗5年D、初始AI类治疗2-3年换为TAM治疗共5年E、持续TAM治疗5年2）如该患者BMD=-1.8，患者的内分泌治疗应选取何种治疗策略？A、初始TAM2-3年换为AI类治疗共5年B、接受持续AI类药物治疗5年C、初始TAM治疗5年换为AI类治疗5年D、初始AI类治疗2-3年换为TAM治疗共5年E、持续TAM治疗5年AI辅助治疗临床试验Randomisation换药治疗初始治疗强化治疗初始和序贯治疗BIG1-98初始及序贯治疗比较BIG1-98:DFS（随访71个月结果）BIG1-98两两比较（随访71个月结果）根据淋巴结状态进行的亚组分析TamLetvs.LetOverallByNodalStatus**42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative根据淋巴结状态进行的亚组分析LetTamvs.LetOverallByNodalStatus**42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative术后2-3年是乳腺癌复发转移的高峰期,TEAMTEAM：2.75年DFSBIG1-98:26个月DFSATAC:33个月DFSAI2-3年换为TAM共5年已经写入2012年最新指南对于已绝经女性，初始应用首选AI，至于采用AI5年还是2-3年后换成TAM，可根据患者具体情况选择对于本例骨密度减低患者选择何种AI？•依西美坦•阿那曲唑•来曲唑三种AI的头对头比较•MA27:依西美坦vs阿那曲唑•FACE:来曲唑vs阿那曲唑MA-27——各项生存期指标均无差异MA-27——不良事件各有千秋面色潮红关节炎/关节痛肌肉痛阴道出血ALTAST胆红素痤疮男性化心肌梗塞中风/短暂性脑缺血发作房颤高甘油三酯血症高胆固醇血症骨质疏松所有临床骨折**脆性骨折**雄激素效应脂质代谢骨保护心血管事件泌尿生殖事件依西美坦TEAM133NS依西美坦IES031231NS来曲唑BIG1-983260.001阿那曲唑ATAC4330.0012.7%3.1%5.7%5.9%药物研究随访时间（月）骨折发生率P值（vs他莫昔芬）骨折发生率综合各项临床研究：不同AI的骨安全性数据中，依西美坦早期骨折发生风险最低1.JonesSE,etal.SABCS2008Dec11th,[Abstr.15]2.JMBliss,etal.SABCS20093.Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination(ATAC)Trialists‘Group,etal.Lancet.20024.BIG1-98CollaborativeGroup,MouridsenH,etal.NEnglJMed.2009骨安全性比较-综合临床研究依西美坦®对骨密度影响最小依西美坦vs来曲唑BMD值(g/cm)AI不加用双磷酸盐(n=76)加用双磷酸盐(n=41)基线12个月变化%p基线12个月变化%p股骨颈来曲唑0.7650.751-1.960.020.6480.657+1.61NS依西美坦0.7560.749-0.6NS0.6260.644+2.630.013腰椎来曲唑0.9900.969-2.360.00010.8150.813-0.17NS依西美坦0.9570.940-1.570.0430.8110.814+0.86NSNogu(R)PsXetal.CancerRes2009;69(24Suppl):Abstract31752009年SABCS报告，对甾体类与非甾体AI骨安全性的对比研究不加用双磷酸盐时，依西美坦对骨密度的影响更小，来曲唑组对骨密度的影响明显较大加用双磷酸盐时，依西美坦的骨密度显著提高，来曲唑组则不甚明显骨安全性比较-依西美坦vs来曲唑NCICCTGMAP.3(ExCel)研究•MAP.3研究背景–MAP.3研究是由加拿大国立癌症研究院（NCIC）发起–加拿大、美国、法国、巴西、西班牙等国家的143家研究中心参与研究，N=4560，2004年1月——2010年3月•MAP.3研究结果–依西美坦降低浸润性乳腺癌发病率65%（从0.55%降至0.19%）–依西美坦也降低非浸润性DCIS和癌前病变ADH,ALH和LCIS发生风险–随访3年多没有发现归因于依西美坦的严重不良事件，尤其是骨折、患者自报的骨质疏松，心血管毒性或第二原发癌–第一个证实对绝经后乳腺癌发生高风险妇女有预防作用的AI类药物MAP.3研究显示，阿诺新与安慰剂SAE发生率无显著差异严重毒性依西美坦n（%）安慰剂n（%）P值心血管病变106（4.7%）111（4.9%）0.39临床骨折149（6.7%）143（6.4%）0.72骨质疏松37（1.7%）30（1.3%）0.39其他恶性肿瘤43（1.9%）38（1.7%）0.58依西美坦与安慰剂比较，严重不良事件（SAE）发生率无统计学差异卓越的高效低毒结果有力的证明了依西美坦卓越的安全性的优势病例讨论•刘xx，女，65岁，已绝经•2011-1行右乳癌改良根治术•术后病理：–IDC（3.5x2.5x1cm，G1），LN（0/20）•免疫组化：–ER（+++），PR（+），Her-2（-），Ki-67index约18%•术后行AC方案化疗4程•骨密度：BMD=-1.8选择何种AI？•依西美坦•阿那曲唑•来曲唑谢谢！