心功能不全治疗的进展

心功能不全治疗的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：——20世纪70年代以前——认识形成心衰的疾病——心衰是心肌收缩功能不足所致——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：——20世纪70年代至90年代——认识心衰的血流动力学机制——心衰中前后负荷的作用——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：——20世纪90年代以后——认识交感、副交感系统在心衰中的作用——认识RAS系统在心衰中的作用——认识许多新的内分泌因子——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：——细胞凋亡——在心衰病生理过程中基因表达的改变——基因治疗？心肌细胞移植?有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验(循证医学)——新药的临床评价——老药的重新评价——新治疗方法的评价——观察终点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择一般措施：吸氧，体位，吗啡等利尿剂：在三大类药物中首选——作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷——制剂：襻利尿剂，如速尿40～200mg血管扩张剂：无禁忌症时立即应用——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷，大剂量也可降低后负荷——硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑效果可能不好）非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用——拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺——磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农其它：氨茶碱类，激素类等急性左心衰治疗中的一些问题急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用——正常心肌已处于最大被刺激状态——缺血心肌对洋地黄不起反应——正常心肌与缺血心肌运动不协调——梗死数日后可显示满意的作用临床应用指征：——AMI合并心衰和快速房颤（房扑）——AMI合并心衰但为窦律时不宜应用——远期应用较急性期作用明显，但不改善预后急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的特殊疗法气管插管并终末正压通气:——机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水肿——适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显CO2潴留，经各种治疗后PAWP＞18mmHg，经呼吸器50%氧通气后PaO2＜60mmHg——终止标准：50%O2,PEEP=0,PaO280mmHg;PAWP18mmHg——不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血量下降，血压下降急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的特殊疗法血液滤过（CAVH，CVVH）：——机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷——适应症：经药物、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能不全机械辅助循环：——IABP：用于AMI并严重心衰和心源性休克，手术后低心排血量——左心辅助泵：当PAWP＞18mmHg，CI＜1.8L/min.kg，平均动脉压＜65mmHg时考虑应用关于洋地黄在心衰中的应用至今已应用200余年心脏病的病种已经发生了明显的变化洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地位已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了比较可靠的区别二者的检测方法需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价洋地黄研究组实验（DIG）NEngJMed2019;336:525-533目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率的作用观察疾病:充血性心力衰竭设计:随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，所有病人都是窦性心律，都有心衰治疗：地高辛或安慰剂随访：37个月（28～58个月）伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂洋地黄研究组实验（DIG）结果:LVEF≤0.45组事件地高辛组（%）安慰剂组（%）p总死亡率34.835.10.80心血管死亡率29.929.5NS心衰恶化死亡11.613.20.06住院64.367.10.006心血管病住院49.954.4＜0.001心衰恶化住院26.834.7＜0.001室性心律失常和猝死4.24.3NS洋地黄研究组实验（DIG）在LVEF＞0.45组，二组死亡率相同结论：在心衰（LVEF≤0.45）中，地高辛使住院率和因心衰恶化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的发生率与对照组无异目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全非洋地黄正性肌力药物分类：拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农胰高血糖素1.6-二磷酸果糖非洋地黄正性肌力药物拟交感胺机制：作用于心肌的β1受体而发挥正性肌力作用肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用，不利于心衰的治疗非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴胺：——作用机制：有剂量依赖性——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量，但不主张用于急性肾衰无尿的治疗——用法：根据指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油，氨力农，多巴酚丁胺合用剂量作用受体效应临床应用＜2μg/分.公斤多巴胺受体肾、肠系膜血管扩张利尿2～7μg/分.公斤心肌β1受体正性肌力作用强心＞7μg/分.公斤α受体外周血管收缩升压非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴酚丁胺：——机制：作用于心肌的β1受体和α受体，无多巴胺受体作用——作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量——用法：2.5μg/分.公斤开始，逐渐加量，最大可达15μg/分.公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用非洋地黄正性肌力药物拟交感胺其他β1受体兴奋剂——对羟苯心安：静脉15μg/分.公斤，口服30～200μg/日——吡丁醇：口服20mgtid——舒喘宁：口服4～8mgtid——间羟舒喘宁：口服2.5～5mgtid——左旋多巴：0.25tid，同时服用VitB610mgtid以上药物均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不用非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂作用机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解减少，cAMP增加，心肌内钙内流增加而产生正性肌力作用氨力农：——作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用——血流动力学效应：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房压↓，血压轻度↓。作用在用药后120分钟最明显非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂氨力农：——指征：各种心衰，包括术后低心排血量——用法：负荷量：0.5～1.0mg/kgiv维持量：5～10μg/min.kg无口服制剂——副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期用血小板减少非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂米力农：第二代产品——作用：与氨力农相似。作用比氨力农强15～20倍，半衰期仅2小时——血流动力学效应：与氨力农相似，心率轻度上升，作用在用药后15分钟最明显——指征：同氨力农——用法：负荷量：25～75μg/kgiv维持量：0.375～0.75μg/min.kgiv——有口服制剂，但目前已不提倡使用PROMISENEngJMed1991;325:1468-1475目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生存的作用观察疾病：充血性心力衰竭设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验病人：1088例慢性心衰病人，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤0.35随访：1天～20月，平均6.1月治疗：米力农10mgqid或安慰剂PROMISE结果——总死亡率：米力农组30%，安慰剂组24%，米力农使死亡率增加28%（p=0.038）——米力农组心脏病死亡率增加34%（p=0.016）——米力农组住院明显多于安慰剂组（44%vs39%，p=0.041）——任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用——米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多于安慰剂组（8%vs3.8%，p=0.002），在Ⅳ级心功能者副作用明显多于安慰剂组结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发病率非洋地黄正性肌力药物目前应用情况：——仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制剂——仅使用静脉制剂——仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治疗——一般不作为首选，在利尿，血管扩张剂，洋地黄的基础上使用转换酶抑制剂在心衰中的应用机制：——抑制AgI转变成AgII，抑制缓激肽的降解，增加前列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统，减轻心脏的前后负荷——抑制AgII的不利作用：如局部组织的纤维化，促进细胞凋亡——减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用——有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律失常的发生率——抑制局部组织的RAS系统，可使肥厚的心肌回缩，防止心室构型重塑——抑制交感神经系统，降低儿茶酚胺水平——长期应用可稳定血管结构，改善内皮功能，降低循环内皮素和其他血管收缩物质的水平转换酶抑制剂在心衰中的应用ACEI在心肌梗死后应用的裨益：——LVEDP下降，改善内膜下灌注——影响冠脉张力，减少缺血事件——冠脉壁增厚减慢——抑制胶原的早期增长，减少构型重塑转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验CONSENSUSI(NEngJMed1987;316:1429-1435)——253例心功能Ⅳ级病人，随机应用依那普利或安慰剂，随访188天——用药组总死亡率下降27%（39.4%vs54.0%，p=0.003）V-HeFTII（NEngJMed1991;325:303-310)——804例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达嗪，随访2年——依那普利组总死亡率下降28%（18%vs25%，p=0.016）转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验SOLVD（NEngJMed1992;327:685-691)——2569例病人，用依那普利（10mgbid）或安慰剂，随访41.4月——用药组总死亡率下降16%（35.2%vs39.7%，p=0.0036）——心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）——因心衰死亡+住院减少40%SAVENEngJMed1992;327:669-677目的：观察开博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和发病率病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，无活动心肌缺血和明显心衰症状随访：24～60月，平均42月治疗：开博通12.5mgtid开始，逐渐加至50mgtid，或安慰剂。病人可以接受溶栓、阿司匹林或β-阻滞剂SAVE结果：——用药组总死亡率下降19%（20%vs25%，p=0.019）——用药组心血管死亡降低21%（p=0.014）——用药组心衰死亡降低36%（p=0.032）——对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少37%（p＜0.001）——用药组再梗死降低25%（11.9%vs15.2%，p=0.015）结论：在急性心肌梗死后无症状的左室功能不全者中，不论病人是否接受溶栓、β-阻滞剂或阿司匹林，长期开博通治疗死亡率及发病率均较低转换酶抑制剂在心衰中的应用其他试验结果试验名称观察疾病观察药物终点结果AIREAMI+CHFRamipril总死亡率↓27%GISSI-3AMILisinopril总死亡率↓1