2型糖尿病及其药物治疗

天津医科大学总医院冯凭概念•糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。•长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。天津医科大学总医院冯凭流行情况（一）全球•1994年1.20亿•1997年1.35亿•2000年1.75亿•2010年2.39亿•2025年3.00亿•糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。天津医科大学总医院冯凭流行情况（二）中国•糖尿病患病人数全球第2位•患病率•1980年0.67%•1994年2.51%15年上升4~5倍•1996年3.21%•现有糖尿病患者近1亿人天津医科大学总医院冯凭分型（一）Ⅰ.1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导：急性型，迟发型B.特发性Ⅱ.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）Ⅲ.其他特殊类型糖尿病A.遗传性β-细胞功能缺陷B.遗传性胰岛素作用缺陷C.胰腺外分泌疾病死亡内分泌疾病E.药物和其他化合物F.污染G.少见的免疫介导糖尿病H.伴有糖尿病的其他遗传综合征Ⅳ.妊娠糖尿病天津医科大学总医院冯凭分型（二）糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段临床阶段正常血糖高血糖正常糖耐量糖耐量低减和/或糖尿病空腹血糖异常不需需胰岛素需要胰岛素病因类型胰岛素控制血糖生存1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病**在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活谁糖尿病诊断和分型报告（1999）天津医科大学总医院冯凭病因与发病机理（一）1型糖尿病•遗传因素•单卵双生子患病一致性约50%•HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素•环境因素•自身免疫•体液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,闲逛抗体等•细胞免疫天津医科大学总医院冯凭病因与发病机理（二）2型糖尿病•遗传因素•单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。•环境因素•高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖•胰岛素抵抗•β-细胞异常天津医科大学总医院冯凭2型DM的发病机理糖耐量正常（NGT）环境遗传胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷糖耐量低减（IGT）餐后高血糖毒性作用加重直接胰岛素抵抗损害终末器官胰岛素分泌缺陷急性、慢性并发症2型糖尿病天津医科大学总医院冯凭2型糖尿病的自然进程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0mmol/l糖尿病发病时间国际糖尿病中心(IDC),Minneapolis,明尼苏达州.天津医科大学总医院冯凭胰岛素抵抗（IR）•机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低•主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低•包括胰岛素的敏感性?、反应性?•组织器官水平的IR•骨骼肌脂肪肝脏血管内皮•亚细胞及分子水平的IR•受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素）•受体（胰岛素受体基因突变5种类型）•受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）天津医科大学总医院冯凭胰岛素反应剂量曲线对激素的反应激素浓度敏感性及反应性均降低反应性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100天津医科大学总医院冯凭IR的病因基因突变（＜10%）IRCGluT4信号传导障碍常见型（＞90%）未定少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄妊娠药物BG↑IR遗传因素环境因素天津医科大学总医院冯凭组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖分解↑没有↓，CT↑天津医科大学总医院冯凭受体前抵抗—Ins-Ab—Ins分子结构异常—Ins降解加速—Ins拮抗激素亚细胞及分子水平的IR天津医科大学总医院冯凭图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。PPPP4512INSINSINSH+DNADNADNARNA3Golgi内质网体溶酶体内小体胞饮，再生，降解跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型xxxxx12345天津医科大学总医院冯凭胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K天津医科大学总医院冯凭胰岛素作用：受体后事件（IRS下游）胰岛素受体基因表达糖原摄取糖原合成糖原氧化蛋白质合成脱氧核糖核酸合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡天津医科大学总医院冯凭胰岛素分泌的生理模式•基础胰岛素分泌–每餐食物吸收完毕后(发送-吸收性的)–夜间胰岛素分泌•负荷后胰岛素分泌–静脉葡萄糖负荷后•1次静脉快速推注葡萄糖后•高血糖钳夹试验，将血糖维持•在高水平–口服葡萄糖负荷后(OGTT)–混合餐后胰岛素分泌天津医科大学总医院冯凭静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌”或快速(急性)胰岛素反应(空气)•受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克•连续采血测血糖及胰岛素•糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值•继而快速(在10分钟内)下降•此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”•第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平天津医科大学总医院冯凭快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应天津医科大学总医院冯凭高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌•滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98mg/dl或更高•正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(空气)•空气过后，血胰岛素下降•在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平•IGT及早期T2DM、空气明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平天津医科大学总医院冯凭天津医科大学总医院冯凭正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时早期及后期胰岛素分泌天津医科大学总医院冯凭OGTT时早期胰岛素分泌•OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌•IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高(高血糖刺激所致)天津医科大学总医院冯凭天津医科大学总医院冯凭早期胰岛素分泌的生理意义•抑制肝葡萄糖产生–直接作用于肝脏，抑制肝糖输出–抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏–抑制胰高糖素分泌•减轻餐后血糖上升•减轻后期的高胰岛素血症天津医科大学总医院冯凭早期胰岛素分泌消失的后果•餐后显著高血糖•餐后高甘油三酯血症•餐后血游离脂酸得不到有效控制•餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，•导致高胰岛素血症，增加低血糖天津医科大学总医院冯凭胰岛素抵抗:2型糖尿病发病的触发因素胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70—100%IGT40%70%150%葡萄糖代谢障碍10%100%100%葡萄糖代谢正常2型糖尿病GroopL.CMolecular的发病机理糖尿病1997;22:131-156$天津医科大学总医院冯凭餐后高血糖加速?细胞功能衰竭适合的从UKPDS16:糖尿病1995:44:1249-1258?-细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS天津医科大学总医院冯凭2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）•对血糖变化不能做出灵敏分泌反应•第一时相反应减弱、消失•第二时相分泌延缓•第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常；•第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，•由部分代偿转为失代偿状态。天津医科大学总医院冯凭进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）血浆胰岛素天津医科大学总医院冯凭糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）（1997）•糖尿病（DM）•1.有糖尿病症状和随机血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)•2.空腹血糖≥126mg/dl(7.0mmol/L)•3.OGTT时2h血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)•除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，•否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准；•血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖；•随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系；•空腹指无能量摄入至少8h天津医科大学总医院冯凭糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）（1997）•糖耐量低减（IGT）•空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)•140mg/dl(7.8mmol/L)≤OGTT时2h血糖200mg/dl(11.1mmol/L)•空腹血糖异常(IFG)•110mg/dl(6.1mmol/L)≤空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)•餐后2h血糖140mg/dl(7.8mmol/L)*随机血糖不能用于诊断IGT和IFG天津医科大学总医院冯凭谁血糖指标图示空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小时血糖值(mg/dl)126110140200NGTIFGIGT天津医科大学总医院冯凭糖尿病分型诊断临床对首诊病例的分型诊断有时较困难，可先参考以下情况做暂时性分型，然后根据治疗反应重新评价:•免疫标记物闲逛抗体、ICA等•年龄•起病•症状•体重•尿酮体阳性或DKA•C肽水平天津医科大学总医院冯凭治疗•缺乏有效的病因治疗•治疗目标1)纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保证正常的生长发育2)防止急性代谢紊乱发生3)预防、延缓慢性并发症的发生发展•治疗原则：早期，长期，总和，个体化•治疗措施：教育，饮食治疗，体育锻炼，药物治疗，血糖监测天津医科大学总医院冯凭预防•三级预防•强调对2型糖尿病的一级预防•IGT干预的重要性1)发病率同于或稍高于糖尿病2)发展为糖尿病的高危倾向，年转化率：欧美3.0%–7.3%，亚洲10%-11%，我国7.7%-8.95%3)心血管病变、微血管病变的高发生率•IGT干预的可能性1)IGT具有潜在的可逆性2)IGT阶段一般历时较久3)有安全、有效的干预手段天津医科大学总医院冯凭2型糖尿病的口服药物治疗天津医科大学总医院冯凭理想的口服治疗糖尿病药物•良好持久的血糖控制•可灵活用于单药治疗、联合治疗•良好的安全性•减少胰岛素抵抗•改善β细胞功能•减少微血管和大血管并发症•减缓或逆转疾病进程天津医科大学总医院冯凭口服治疗糖尿病药物分类•磺酰脲类——•第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲•第二代：格列苯脲，格列齐特•格列吡嗪，格列喹酮•第三代：格列美脲•非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈•双胍类——苯乙双胍，二甲双胍•α糖苷酶抑制剂——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇•胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类•曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮天津医科大学总医院冯凭口服药物作用部位天津医科大学总医院冯凭口服药物的联合应用△联合治疗提出的基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差△联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡天津医科大学总医院冯凭口服药物的联合应用（续一）•联合治疗的原则•△掌握指征：单一药物疗效不满意•△联合应用作用机理不同的药物•△发扬不同类型药物的优点或特点•△减轻不同类型药物的不足之处•△提高药物疗效，增加药物安全性•△一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物•△考虑费用-效果因素天津医科大学总医院冯凭口服药物的联合应用（续二）胰岛素促分泌剂双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类天津医科大学总医院冯凭双胍类药物（二甲双胍）●临床应用超过40年，为治疗糖尿病最重要药物●作用机制尚未完全阐明，包括增强胰岛素敏感性减少肝糖释放减少肠葡萄糖吸收等作用●降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g●常见副作用为消化道症状，但剂量1.0g/日时不增加不良反应发生率天津医科大学总医院冯凭双胍类药