12第十二章-药物制剂分析

药物制剂分析Analysis中国药科大学药学院药分教研室Analysisofdrugsinpharmaceuticalpreparations第三节片剂和注射剂的含量测定Interferences&theirelimination第四节复方制剂的分析Assayofcompoundpreparations第十二章药物制剂分析药物制成适合临床使用的形式，即为药物制剂均包括性质、鉴别、检查、含量测定等基本项目含量表示方法不同受辅料的影响、安全、有效性的要求质量检验的指标和方法常常不同、制剂标准的项目比原料药复杂UV法254nmUV法306nm双波长UV法盐酸氯丙嗪非水滴定法原料片剂注射剂(抗氧剂)片剂注射剂糖浆剂口服浓缩液(USP24)制剂标准的项目比原料药复杂、含量测定结果表示不同平均片重片粉含量每片含量%100%标示量每片含量按标示量计算的含量%100样测标示量量相当于标示量的百分含样测规定实际CCf滴定分析法：原料：纯度制剂：与标示量的偏差(g/ml)(ml)(g)%标示量供试量供试体积中测得量注射剂标示量%100(g/ml)(ml)(g)标示量测VWUV法：平均片重标测每片含量WEE%1cm1%1cm1100(g)%1cm1样测稀释倍数WAE盐酸异丙嗪片%1cm1E已知：W10片=1.0241g标示量25mgW粉=0.04701gA249nm=0.472取本品10片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸异丙嗪12.5mg)，置200ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)适量，振摇15min使盐酸异丙嗪溶解，再加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录ⅣA)，在249nm的波长处测定吸收度，按C17H20N2S·HCl的吸收系数()为910计算，即得解：1.取样范围xg10241.0W5.12x2510241.0%)10g(05120.0051205.0x共5位有效数字，则进位；后无双，进位后为奇数，则舍弃。2.标示量百分含量8.20010010120004701.0472.010010010200%1cm1粉测WAE测%1cm1E标%1cm1E%4.90%100025.091010241.08.200%100标示量W200.8910、测定项目不同含量均匀度测定溶出度测定TestofcontentuniformityDissolutiontestingUSPChPJP片剂：片剂的检查项目重量差异崩解时限含量均匀度溶出度含量均匀度(contentuniformity)除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个)标示量小于10mg或主药含量小于每片(个)重量5%者；含量均匀度：系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片(个)含量偏离标示量的程度。其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者，均应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重(装)量差异。含量均匀度检查法：除另有规定外,取供试品10片(个),照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝｜100-X｜)。如A＋1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A＋S＞15.0，则不符合规定；若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果，计算30片(个)的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0,即供试品的含量均匀度符合规定;若A＋1.45S＞15.0，则不符合规定。如该药品项下规定含量均匀度的限度为±20％或其他值时，应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他相应的数值，但各判断式中的系数不变。判定规则：•地西泮片•DixipanPian•DiazepamTablets•【规格】(1)2.5mg(2)5mg•含量均匀度取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振摇，使药片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液约60ml，充分振摇使地西泮完全溶解，用加0.5％硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用0.5％硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣA），在284nm的波长处测定吸收度，按C16H13ClN2O的吸收系数（）为454计算含量，应符合规定（附录ⅩE）。举例地西泮片含量均匀度含量(标示量％)A+1.8s＝5.97小于15.0判断为：合格X＝102.26;A=abs(100-X)=2.26S＝2.06溶出度测定法:溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。第一法转篮法第二法搅拌桨法第三法小杯搅拌桨法第一法转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过±1.0mm。仪器装置：除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。测定法：由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过±0.5mm。第二法搅拌桨法仪器装置：同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关。测定法：除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100～250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。第三法小杯搅拌桨法仪器装置：测定法：结果判断：6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时，算出每片(个)的平均溶出量，均不得低于规定限度(Q)；不再复试。除另有规定外，限度(Q)为标示含量的70％。如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定。初、复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10％，且其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10％，应另取6片(个)复试；•【检查】溶出度取本品，照溶出度测定法(附录ⅩC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，摇匀，照分光光度法(附录ⅣA)，在240nm的波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的氯氮平对照品适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。【规格】(1)25mg；(2)50mg氯氮平片、注射剂的检查项目注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。溶剂注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应符合大豆油(供注射用)的标准。其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。附加剂一般有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。附加剂：配制注射剂时，可按药物的性质加入适宜的附加剂。【注射液的装量】【注射用无菌粉末的装量差异】【澄明度】【无菌】【热原】或【细菌内毒素】【不溶性微粒】注射剂大都血管内直接给药，部分肌肉注射。安全性要求与检查必须特别严格。为保证注射用量不少于标示量，灌装标示装量为50ml与50ml以下的注射液时，应按下表适当增加装量。【注射液的装量】除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加装量应能保证每次注射用量。检查法注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支，2ml以上至10ml者取供试品3支，10ml以上者取供试品2支；开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具内，在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视，每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射液的标示装量为50ml以上至500ml的按最低装量检查法(附录ⅩF)检查，应符合规定。一、常见干扰及排除方法二、制剂含量测定应用示例一、常见干扰及排除方法制剂附加剂可能会对药物的测定与检查造成影响。发生影响时应予排除。固体制剂附加剂：稀释剂、润滑剂、崩解剂等。注射剂附加剂：助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂等。(一)糖类：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，是固体制剂的稀释剂，具有还原性。干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。原料药：采用KMnO4法【含量测定】取本品约