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美国FDA审计检查培训2010年2月24日USGenericCaseStudy2005.5.2USFDAStartedInspection2005.5.16CEO–FastGrowthvsQuality2005.5.18StockdropUSD26.49toUSD6.262005.5.19ProductRecall2005.5.23StopOperation/DistributionCEOresigns,COOsteppedin2005.6.30Layoff,NodateforresumingOps2005.7.1FDAcompletedInspection2005.7.6FDAissued4832005.7.7ActingCEOresigns2005.7.8CSOrepliedtoFDA2005.7.18FileChapter11，Proposeaplan2005.7.22NASDAQexcludedthecompany2005.8.15FDArefusedreformplan2005.8.16Companywasforsale,stock0.31USD美国仿制药案列12005.5.2USFDA第一天开始检查2005.5.16发现问题，CEO说发展大快造成质量问题2005.5.18股票从USD26.49掉至USD6.262005.5.19招回部分产品，并停发所有产品CEO辞职，COO成为CEO2005.5.23停止生产，招回所有产品，撤回7ANDA2005.6.30继续裁员,不保证何时恢复生产2005.7.1FDA结束检查2005.7.6FDA公布483报告2005.7.7二个月的CEO辞职2005.7.8首席科学家回复FDA，强调自愿停产2005.7.18申请破产2005.7.22NASDAQ不在用其计算指数，公司提出整改2005.8.15FDA拒绝了整改计划，公司宣布出售2005.8.16股票掉至0.31USDUSFDA发现的问题•质量控制部门没有为分析人员提供足够的培训•对OOS产品没有经常重新取样，进样，数据处理•没有适当记录，调查，解释为何要重新SAMPLE•实验室记录和结果，样品进样，数据无核实审阅•QA、QC职责，程序无适当记录，没遵守。•实验室的记录本的分发及控制没被遵守，找不到•在原始电子数据中发现OOS的结果被做假了。案例2（2007）•没有经过工艺验证的一个6步化学反应的3次API批记录•每一个反应，没有中控质量（InProcessControl)数据•每一步反应结束后，没有质量分析数据•生产SOP指令简单，承认第二人无法按指令重复生产•三批第四步反应的得率都被改动50％（一次有更改记录）•三批第五步反应的起始原料都被改动50％•这三批是在多功能的API设备中进行，但无清洗验证•另一验证过的工艺在更改后没有重新验证。案例3（2007）•SFDA检查零缺陷，颁发了GMP认证•经过多个跨国制药公司的cGMP审计•验证主计划的审阅批准时间置后于IQOQPQ的执行时间•IQ只有对设备型号，材质，尺寸的确认内容•OQ部分确认无法进行•多功能生产设备没有清洗验证•纯化水系统重新验证过期•无工艺验证，无分析方法验证，无电脑验证•无API稳定性试验的实施，无杂质分析的实施•半年无QADirector总监，质量文件没人签字案例4（2007）•QA,QC管理人员的无履历记录•无质量手册•重新测试的产品没有调查报告•没有cGMP内审•质量年审无签字及完成时间•多功能生产设备没有清洗验证•管道标识脱落•无验证主计划•无CAPA纠正预防SOP•无系统合适性SYSYTEMSUITABILITYSOP案例5（2007）•无QA经理，由R&D经理兼任•无cGMP培训SOP•cGMP质量体系SOP内容基于ISO9000•没有供应商cGMP外部审计及其SOP•所有的SOP没有起草人，及批准人•无实验室人员技术培训记录•租用第三者厂房设备生产交叉使用，没有清洗交接记录•培训记录的时间在培训计划时间之前（先培训，后计划?）•无CAPA纠正预防措施SOP•压力表，温度计，流量表无效准记录日本案例6（2006）•无对供应商进行cGMP审计的SOP及记录•无工艺验证•无验证主计划•SOP起草，审阅，批准均为一人•设备控制器误报警没有消除•控制设备及实验室的计算机没有验证•无管理MSDS(物料安全数据资料）的SOP•无TSE/BSE（动植物性原料来源）SOP•无药物不良反应报告处理的（ADVERSEEFFECT）SOP美国国内FDA检查:1/2004thru3/2005•785Inspections•Top30Observations(1974)–Quality:937–Laboratory:371–Facilities/Equipment:347–Production:210–Materials:109–Packaging/Labeling:02005USFDA483的缺陷分布分析方法4%SOPs的不足8％水系统4％实验记录8％洁净区4％OOS（不合格）10％设备确认4％实验室控制13％设备清洗6％工艺验证4％生产记录6％其它20％生产工艺控制7％案例7（美国先灵保雅2001）•一（IPC）在工艺验证时超标，没有停止验证，理由是IPC不是放行（RELEASE）数据。•当工艺验证出问题时，又加了一个批次，但没有按照验证方案进行所有项目的确认。•一个药品没有完成3批的工艺验证。后续批次产品已投放市场•实际运行的工艺与所谓验证过的工艺不是一回事•在一个药品上发现被标签渗透污染，但对同类型标签产品没有进行调查跟踪•在一TLC上又发现了一个点，然后在另一批次中也发现了这一点，公司推论可能是产品的特征点。案例7a（美国先灵保雅2001）•42个供应商，16个从未去审计过，4个两年内无审计•一个测试不合格（OOS），公司发出了一个全球更改（CHANGECONTROL）通知取消此测试。事后因更改通知为依据，声明那个OOS无效。•对5个API没有杂质分析•其中一个API的COA也没有杂质含量•9批次中有7批杂质超标，但产品还是投放了市场。之后公司干脆取消了杂质测试及杂质数据的收集•一个产品在9个月中客户投诉275次，公司没有执行CAPA，公司也没有对投述的问题进行有效的调查•分解产物的杂质，新测试方法认为此杂质在已批准的NDA的样品中也有案例8（美国ANDREX2006）•质量控制部门缺乏足够的权利来检查生产记录以防止差错，并对发生的差错进行充分的调查•质量控制部门没有有效的检查验证结果。在验证出现重大偏差的情况下，产品还是放行了•测试仪器及设备没有达到可使用的标准•对出现OOS（不合格）产品，及工艺偏差，公司没有从科学的角度来调查根因分析来实施CAPA。•清洗和维护程序SOP对方法，设备及物料的描述不够充分•对药物接触过的设备，包括简单器具的清洗剂维护SOP，没有完全的执行。•分析方法的验证不合适.无法解释偏差的调查无处理结论。案例9（美国赛诺菲2006）•在不同洁净要求的区域进出，没有按照换衣服的程序。•对所有无菌操作员工的培训及上岗能力确认没有完成•流感疫苗生产区的表面洁净没有按照其SOP来执行•生产流感疫苗用的不锈钢容器换成了玻璃的，没有对更换做同等性的确认•对主菌种没有足够的备份•菌种在没有被批准的情况下用于了生产，其产品投放了市场•在无菌操作流感疫苗生产区的下风口的过滤器没有进行功能测试案例9a（美国赛诺菲2006）•公司的物料确认得SOP在2004年生效，但迄今50种•物料中只有2种确认了•再生产关键控制点上，对供应商的测试结果，在纯度上强度上，和品质上没有进行进一步确认•在反应混合物的取样时，没有按照一定的成序，以防止有问题的化学物质及微生物的介入。•环境监视的增加方法没有得到确认•年终产品质量的回顾没有按SOP规定的按时完成•QA对生产批记录的审核没有包括对设备消毒记录的审核•被污染产品测试，没有定量测试其污染程度案例9b（美国赛诺菲2006）•没有按照SOP来及时调查投诉，45个中有8个没有按SOP规定的时间来完成调查报告•一个不合格（OOS）稳定性测试的根因已找到，但是CAPA的执行没有到位•产品稳定性测试的程序的SOP没有规定何时完成最终的稳定性报告。所以导致稳定性报告完成的不及时•在年终稳定性测试时发现一些产品不合格，但是这些产品被投放了市场。并且这些不合格产品的结果没有在相应的产品偏差报告中汇报•当HEPA失效及气流污染时，没有调查对当时产品的影响案例10（英国Chiron2006）•对跟因分析,CAPA,结论，处理意见的调查报告没有包括污染了生产的B/Jiangsu批次•重新抽样和测试产品的方法及计划缺乏具有统计意义的科学数据•洁净区塑料廉的设计及运行不符合cGMP的规定•空气的测试在一些区域进行，但在更关键的区域而没有测试•生产的指令SOP（生产批记录）并非总是涵盖所有重要的工艺信息•对22批次不良反应的报告，没有相对应的生产质量回顾的书面报告483案例1•没有完整的书面的质量控制部门的责任及程序，也没有相应的实施•在执行生产与控制当中，没有按照书面的程序及控制来实施并记录•没有持续性的，持续性的对职工进行cGMP培训•对一些职工没有按cGMP要求特殊的岗位cGMP培训及记录•生产工艺没有有效的验证及控制程序•生产批记录及控制记录不完整，不详细483案例2•设备的清洗及验证方案不合适•API生产中的残留溶剂没有进行检测•物料的测试报告中无特性测试，供应商的测试结果未按一定频率进行确认•QC在开放的，未受控的仓库中对关键原料进行取样•API不同批次混合超标却被认为合格•API稳定性实施没有执行或进行的不恰当483案例3•生产设施设计不当以减少混淆及交叉污染•疗效各异的APIs，非药品，及杀虫剂混在一般的区域处理操作或同类设备中加工•测试不合格（OOS）的调查不无完全•未经合适的调查，就进行样品的重新测试•用于生产无菌制剂的非无菌API用水没有进行内毒素的检测•API的降解试验未对降解物进行观察，分离，鉴别及定量分析483案例4•批次的放行发生在生产批记录审核完成之前•年度质量回顾没有进行，或不适当•中控的测试或成品的测试不恰当•验证方案中未详细阐述所用设备，关键工艺参数及范围，取样日期，合格批次的数量，可接受的标准483案例54211.110(a)没有相应的能引起物料中控或药物产品的特性的产量监控或生产工艺验证的控制程序。Controlproceduresarenotestablishedwhichmonitortheoutput&/orvalidatetheperformanceofthosemanufacturingprocessesthatmayberesponsibleforcausingvariabilityinthecharacteristicsofIPmaterial&thedrugproduct.质量Quality5211.188没有制备每批对应的批生产或控制记录，或者记录中没有包括完整的与生产相关或控制的信息和数据。Batchproduction&controlrecordsarenotpreparedforeachbatchofdrugproductproduced&/ordonotincludecompleteinformationrelatingtotheproduction&controlofeachbatch.生产Production21CFRReferenceDeficiencyPrimarySystem483案例66211.160(b)试验室没有系统的范围，适当的标准，规格，取样计划，且没有容器，中间体，标签或成品符合其标准的特性，质量，纯度等的检测方法。Lab.controlsdonotincludetheestablishmentofscientificallysound&appropriatespecs.,standards,samplingplans,&/ortestproced