固有免疫的组成及其应答

第十二章固有免疫系统及其应答目的要求1.掌握固有免疫的概念及特点；固有免疫系统的组成及其作用：单核吞噬细胞、NK细胞的特点及主要功能；2.熟悉固有免疫应答的作用时相；固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。一、组织屏障及其作用二、固有免疫细胞三、固有免疫分子第一节固有免疫系统的组成基本概念及特点固有免疫（innateimmunity）也称非特异性免疫（non-specificimmunity）,是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。固有免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。特点：与生俱来；通过遗传获得；在抗感染中发挥作用早，但对病原体的作用非特异性；无免疫记忆性；是适应性免疫应答的基础。一、组织屏障及其作用（一）皮肤黏膜及附属成分的屏障作用物理屏障健康完整的皮肤和黏膜能有效阻挡微生物入侵。化学屏障皮肤和黏膜分泌物中多种杀菌或抑菌物质。微生物屏障皮肤和黏膜表面的正常菌群。（二）体内屏障血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。能阻挡微生物和大分子物质进入脑脊液或脑组织，从而保护中枢神经系统。血-胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成。可防止母体内病原生物进入胎儿体内，从而保护胎儿免受感染。血-睾屏障由血管内皮及基膜、结缔组织和生精上皮基膜和支持细胞基底部紧密连接组成的屏障结构，可防止精子与免疫系统接触。免疫细胞参与免疫应答及与免疫应答有关的细胞。包括参与固有免疫应答的免疫细胞和参与适应性免疫应答的免疫细胞两大类。主要参与固有免疫应答的免疫细胞吞噬细胞、DC、NK细胞、NKT细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。二、固有免疫细胞（一）中性粒细胞1.主要膜分子(1)补体受体：CR1、CR3和CR4(2)Fc受体：lgGFc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）、IgAFc受体(3)其他膜分子：LFA-1、IL-8R等2.主要免疫学功能清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。(1)直接吞噬清除病原微生物。(2)通过抗体受体和补体受体。IgG-Ag→FcγR→吞噬、杀伤；细菌荚膜→机体→IgM抗体→激活补体→CR→吞噬。（二）单核吞噬细胞1.包括单核细胞（monocyte）巨噬细胞(macrophage,MΦ)2.发育过程(骨髓)(骨髓)(骨髓)(血液)(全身各组织)骨髓多能干细胞髓样干细胞前单核细胞单核细胞巨噬细胞(Mφ)单核母细胞(骨髓)3.主要膜分子(1)介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体：A.模式识别受体：清道夫受体、LPS受体（CD14）、甘露糖受体（单核细胞不表达）、TLR等。B.补体受体（CR1）C.FcγR(2)提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子：MHC-Ⅱ类分子（静止巨噬细胞表面很少或无表达）、B7分子（静止巨噬细胞无表达）。4.主要免疫学功能(1)识别、清除病原体等抗原性异物（免疫防御功能）非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应①毒性物质---ROI和RNI（H2O2、O2-和NO）②抗微生物肽---防御素、阳离子蛋白③酶类---溶菌酶(2)参与和促进炎症反应(3)杀伤靶细胞——抗肿瘤和抗病毒作用(4)抗原提呈作用(5)免疫调节作用：分泌细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等。（三）NK细胞(naturalkillercell，自然杀伤细胞)特点：大颗粒淋巴细胞(largegranularlymphocyte,LGL）——胞浆中含嗜天青颗粒。TCR-、mIg-、CD56+、CD16+(FcγR)分布：约占外周血中淋巴细胞总数的5％～10％；1.NK细胞的来源和发育●来源于淋巴样前体细胞。●出生后来源于骨髓。2.NK细胞受体●识别HLA-I类分子的杀伤活化或抑制受体(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）抑制性受体：KIR2DL、KIR3DL活化性受体：KIR2DS、KIR3DS识别配体：HLA-G分子(2)杀伤细胞凝集素样受体（KLR）抑制性受体：CD94-NKG2A异二聚体分子活化性受体：CD94-NKG2C异二聚体分子识别配体：HLA-E分子●识别非HLA-I类分子的杀伤活化受体NKG2D、自然细胞毒性受体●NK细胞FcγRⅢ（CD16）3.NK细胞的主要生物学作用（1）抗感染、抗肿瘤作用（杀伤靶细胞）●直接接触杀伤：识别靶细胞配体→穿孔素-颗粒酶→靶细胞裂解诱导靶细胞凋亡●抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：NK细胞（FcγRⅢ）+IgG+靶细胞→细胞毒效应（2）免疫调节作用分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等）（四）NKT细胞是表达CD56（NK1.1）及TCR-CD3复合物的T细胞。多为TCRαβ型，少数是TCRγδ型。其TCR缺乏多样性，识别抗原谱窄，多为直接或间接识别胃肠粘膜上皮细胞表面由CD1提呈的类脂抗原，激活后通过穿孔素机制发挥杀伤作用，亦可经FasL／Fas途径诱导靶细胞凋亡。此外，通过分泌细胞因子等调节免疫应答。在抗病毒免疫中发挥一定作用。（五）γδT细胞（1）分布：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，在外周血中仅占T细胞的0.5%-1%。（2）表面标志：TCR、CD3+、多为CD4CD8双阴性，少数为CD8+单阳性。（3）识别特点：可直接识别某些完整的多肽抗原，如热休克蛋白（HSP）、脂类抗原、病毒蛋白等。（4）功能：①是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫的主要效应细胞，也具有非特异性杀瘤作用；②活化的T细胞还可分泌多种细胞因子参与免疫调节。三、固有免疫分子（一）补体系统在机体早期抗感染免疫中具有十分重要的意义，侵入机体的多种病原微生物可通过旁路途径或甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径而迅速激活补体系统，发挥溶菌或溶解病毒作用。当机体针对病原体特异性抗体产生后，形成的抗原-抗体复合物也可通过经典途径激活补体，更为有效地发挥抗感染作用。（二）细胞因子病原体感染机体后，可刺激免疫细胞和感染的组织细胞产生多种细胞因子，引起炎症反应，发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。（三）抗菌肽及酶类物质（1）防御素：是一组耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接杀伤作用。其杀伤机制为①通过静电作用与病原体结合，导致病原体死亡；②诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成；③致炎和趋化作用，增强吞噬细胞对病原体吞噬、杀伤和清除。（2）溶菌酶：是一种碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。能够裂解G+菌细胞壁中N-乙酰葡糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的-1,4糖苷键，从而导致细菌溶解、破坏。（3）乙型溶素：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中乙型溶素浓度显著高于血浆中水平。乙型溶素可作用于G+菌细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对G菌无效。第二节固有免疫应答固有免疫应答是体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其它抗原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。第三节固有免疫应答和适应性免疫应答的关系固有免疫应答适应性免疫应答主要参与的细胞黏膜上皮细胞、吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B-1细胞T细胞、B-2细胞主要参与的分子补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质特异性抗体、细胞因子作用时相即刻-96小时96小时后启动识别受体模式识别受体，较少多样性特异性抗原识别受体，胚系基因重排编码，具有高度多样性识别特点直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有多反应性识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物或B细胞表位，具有高度特异性作用特点未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，没有免疫记忆功能经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，有免疫记忆功能维持时间维持时间较短维持时间较长本章学习要点1．简述固有免疫应答的概念及其特点。2．试述巨噬细胞的主要生物学作用。3．NK细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？4．简述固有免疫应答和适应性免疫应答的相互关系。单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)主要指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。主要包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等。病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)是模式识别受体识别结合的配体分子，主要指存在于病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构。主要包括脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、甘露糖、磷脂酰丝氨酸等。甘露糖受体的配基:主要是甘露糖和岩藻糖残基等。甘露糖受体的功能:促进巨噬细胞对病原体（如分枝杆菌、克雷伯菌、卡氏肺孢子菌和酵母菌等）的吞噬作用。清道夫受体(scavengerreceptor，SR)这类受体的识别范围广，能与多种配体结合，清除体内杂质，因此称清道夫受体。清道夫受体的配体①乙酰化或氧化等修饰的LDL；②磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞的重要表面标志）；③细菌表面成分，如脂多糖、磷壁酸等。④此外，SR也参与对丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞的清除。Toll样受体（toll-likereceptor，TLR）TLRs是一组与天然免疫密切相关的受体家族，该家族与果蝇的Toll蛋白家族在结构上有高度同源性。TLR通过识别不同病原体的PAMP在抗感染天然免疫中发挥重要作用。TLR可对PAMP进行识别，引发的信号传导能导致炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要作用。TLRTLR的配体及功能:研究表明，TLR4可识别细菌的脂多糖（LPS），TLR2识别肽聚糖等成分。NKIR2DLKIR3DLITIM配体：HLA-G分子KIR家族中抑制性受体结构示意图KIR2DSKIR3DSITAM+-+-DAP-12DAP-12配体：HLA-G分子KIR家族中活化性受体结构示意图－S－S－－S－S－ITAMITIM－S－S－+-DAP-12配体：HLA-E分子CD94/NKG2ACD94/NKG2CKLR家族中抑制性受体和活化性受体结构示意图－S－S－－S－S－ITAMDAP-10配体：MHC-I类链相关A/B分子（MICA/MICB）活化性受体NKG2D结构示意图NKG2D+-－S－S－NKp46ITAM+-+-ζ-ζDAP-12NCR的分子结构示意图－S－S－+-ζ-ζNKp30NKp44(活化的NK表达)配体：？－S－S－－S－S－NK杀死靶细胞的特点：1.不需要抗原致敏;2.非特异性杀伤靶细胞；3.直接(或依赖抗体——ADCC)杀伤靶细胞;4.杀伤过程不受MHC-Ⅰ类分子的限制。