TACE联合索拉非尼方式与时机

TACE联合索拉非尼的方式与时机目前已完成的TACE联合索拉非尼Ⅱ、Ⅲ期研究上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果TACE联合索拉非尼方式：三种模式序贯治疗*：最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗间断治疗：第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗连续治疗：索拉非尼＋TACE连续治疗，没有间歇期BrunoM.Strebel,Jean-FrançoisDufour.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(11):1743-9.索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE索拉非尼TACE*如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序贯疗法间歇期联合方式：序贯治疗索拉非尼TACETACETACE日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究研究终点索拉非尼安慰剂(4周）(6周)(3月)CT中位5.4周中位9.3周随机化TACE中位3.6周开始索拉非尼治疗(400mgbid)#KudoM,etal.EurJCancer.2011;47(14):2117-27.Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异TTPOS导致研究结果不理想的原因：TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散KudoM,etal.EurJCancer.2011;47(14):2117-27.联合方式：序贯治疗失败序贯治疗间断治疗连续治疗BrunoM.Strebel,Jean-FrançoisDufour.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(11):1743-9.索拉非尼TACETACETACETACETACETACETACETACETACE联合方式：间断治疗•II期研究SOCRATESCUTSUNSTART国内中山医院研究TACTICSTACETACETACESOCRATES研究入组标准：•无法手术切除HCC（超过Milan标准）•无肝外转移•Child-Pugh≤8•ECOGPS0-2•既往未接受过治疗终点指标：•TTP（主要）•OS•PFS•安全性14天导入1周期：6周肝脏特异性MRI检查#TACE阿霉素50mg索拉非尼：TACE阿霉素50mg索拉非尼400mgBID#6周进行一次肿瘤评估：RECIST和EASL标准OS=总生存期;PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.N=43试验设计3天1天TACE*患者平均接受TACE2.6±2.2个月(范围0-10)和平均8.3±7.4(范围0-28)周期相应176天/5.9个月患者通过中心放射科评估CR=完全缓解PR=部分缓解;SD=疾病稳定PD=疾病进展EASL=欧洲肝脏研究协会;标准CRPRSDPD仅基线RECIST02(4.7%)32(74.4%)2(4.7%)7(16.2%)EASL3(7.0%)18(41.9%)11(25.6%)4(9.3%)7(16.2%)AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.客观有效率高RECIST：4.7%EASL：48.9%联合治疗TTP18.9个月、OS20.1个月TTP:18.9个月(568天)*根据RECIST标准;3名患者的数据还在研究中.*截至2011年4月，43名患者中有15名依然存活.AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.联合治疗不良反应可耐受不良反应例数1级2级3级4级肝性脑病71231腹水40400肾功能不全30021肝脓肿20011腹泻20110肝衰竭20002肺炎20110双分支阻滞/房颤20011腹泻2513831手足综合征208930厌食149500衰弱1210200体重减轻96300ALT升高72230肝性脑病71231血小板减少62220腹水61410恶心64200嘶哑65100AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.•研究证实TACE联合索拉非尼:良好的控制肿瘤得到令人鼓舞的TTP、OS结果不良反应可耐受CUTSUN研究入组标准：•Child-PughA/B•ECOGPS0/1•BCLCB/C•无门静脉或下腔静脉侵犯•无肝外转移•肿瘤直径＞15cm主要终点：•安全性•TTP次要终点：•总体肿瘤缓解率•PFSN=50治疗持续24周cTACE*按需给予索拉非尼：索拉非尼400mgBID每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间*传统经导管动脉化疗栓塞治疗试验设计ParkJWetal.JHepatol2012;56(6):1336-42.TACETACE3天1天3天联合治疗中位TTP达7.1个月TTP（月）率中位TTP达7.1个月（95%CI,4.8-7.5）BCLCB期：7.3个月（95%CI,4.8-7.7）BCLCC期：5.0个月（95%CI,1.1-未评估）ParkJWetal.JHepatol2012;56(6):1336-42.BCLCB期BCLCC期率TTP（月）•研究证实cTACE联合索拉非尼：延长TTP，具有显著的抗肿瘤作用未出现不可预期的不良反应以及与药物相关的死亡与安全相关的反应是可控的START研究入组标准•肝癌患者•无法切除HCC•ECOGPS0,1•Child-Pughscore≤7•多结节或单个结节3cm•最大肿瘤不超过10cm•既往未接受TACE治疗终点指标•安全性#和耐受性（主要）•TTP•PFS•OS•TACE次数•有效率和疾病稳定率•血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：索拉非尼400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期TACETACE4-7天4-7天4-7天2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）最终分析结果：TTP、PFS中位TTP达13.8个月中位PFS达12.8个月生存百分比时间(天)75150.050(中位)384.025705.0生存百分比时间(天)75170.050(中位)415.025715.0生存患者95%CI下限95%CI上限95%CI上限生存患者95%CI下限结论：TACE联合索拉非尼安全、耐受2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）国内研究-中山医院纳入标准•BCLCB-C期HCC•ECOGPS0-1•Child-PughA-B试验设计TACE+索拉非尼(N=45)TACE(N=45)终点指标•OSN=90索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗QuXD,WangJH,etal.BMCCancer.2012;12:263.3天至少3天TACE索拉非尼：联合治疗显著延长中位OS联合组中位OS27个月,单用组中位OS17个月QuXD,WangJH,etal.BMCCancer.2012;12:263.正在进行II期研究：TACTICS入组标准•无法切除HCC•适用TACE•之前做过0-1次TACE•ECOGPS0-1•Child-PughATACE+索拉非尼*当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行N=228单独TACE当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行•由日本肝癌临床研究机构KUDOM教授发起的一项随机对照Ⅱ期研究•评估TACE联合索拉非尼vs.TACE安全性和疗效•试验时间：2010年10月-2016年=TTUP+HCC&rank=1主要终点：•TTUP次要终点：•TTP•OS•ORR•肿瘤标记物•安全性2天3天TACE索拉非尼400mgQDTTUP:无法治疗的肿瘤进展时间；ORR客观有效率联合方式：连续治疗•Ⅱ期研究JOHNSHOPKINSSPACETACETACETACEJOHNSHOPKINS研究首次TACE前1周开始索拉非尼400mgBIDDEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药**DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：•安全性（主要）•客观缓解率•疾病控制率1周期：6周每6个月内最多4次治疗N=35#BCLCC期患者高：64%,Child–Pugh为A级者占89%;*白细胞计数＞3,000/μL;绝对中性粒细胞数1,500/μL;血小板50,000/μL;肌酐＜2.0mg/dL;左室射血分数≥45%；AST和ALT8倍正常上限值;总胆红素≤3mg/dL;白蛋白＞2.0mg/dL**最初11例患者有索拉非尼剂量中断(DEB-TACE治疗前后3天)入组标准#•无法切除的HCC（超过米兰标准）•18岁•ECOGPS0-1•Child-PughA-B7•足够的终末器官功能PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.试验设计3天3天TACETACETACE联合治疗疗效好依据RECIST/EASL标准的肿瘤缓解情况(56个病变)*RECIST标准EASL标准例数%例数%完全缓解--2(56)4部分缓解5(56)930(56)54疾病稳定48(56)8624(56)43疾病进展3(56)5--客观有效率(ORR)958疾病控制率(DCR)92100疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.不良反应（%）不良反应（%）1-2级3-4级联合治疗耐受性和安全性好不良反应（%）1-2级3-4级第1周期(索拉非尼联合DEB-TACE;发生率≥25%的不良反应)累积不良反应(与2-6周期相关的、发生率≥25%的不良反应)•同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。•最常见为1/2级不良反应(83%)vs3/4级(17%)。•≥2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16%vs17%)。•通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应。PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.SPACE研究索拉非尼400mgbid安慰剂入组标准•不可切除、多处结节HCC•Child-PughA，无腹水或肝性脑病•ECOGPS=0排除标准•血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）•计划行肝移植•靶病灶曾经接受过局部治疗•既往TACE或全身治疗随机主要终点•至疾病进展时间(中心影像学评估)次要终点•总生存期•至VI/EHS的时间•至无法治疗进展时间•安全性135791113151719TACE(DEB)(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=1532012GastrointestinalCancersSymposium•随机、双盲、安慰剂对照的II期研究•根据方案，组间比较采用单侧log-rank检验，α设定为0.15（85