药物性肝损伤

药物性肝损伤Drug-InducedLiverInjury临床诊治指南四川大学华西医院感染性疾病中心马元吉2014.10.22ACGClinicalGuideline:AASLDClinicalGuideline：TujiosS,FontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess:comparisontotheRoussel-Uclafcausalityassessmentmethod.Hepatology.2010.51(6):2117-26.KortsalioudakiC,TaylorRM,CheesemanP,BansalS,Mieli-VerganiG,DhawanA.SafetyandefficacyofN-acetylcysteineinchildrenwithnon-acetaminophen-inducedacuteliverfailure.LiverTranspl.2008.14(1):25-30.SquiresRH,DhawanA,AlonsoE,etal.IntravenousN-acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure:aplacebo-controlledclinicaltrial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.主要参考资料2定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。药物性肝损伤（DILI）3药物治病致病本质：药物不良反应之一涉及药物：1000余种年发病率：19/10万占药物不良反应比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上）不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见有关DILI的一些数字432%12%33%9%2%12%肝毒性心血管事件室性心动过速血液系统风险神经毒性其他肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday.2010.14.162-167“黑框警告”5有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死时不需要有明确的因果关系阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃妥因米诺环素抗癫痫药苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠镇痛药DILI涉及药物-1660%以上ACGClinicalGuideline2014免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤别嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉药柳氮磺胺吡啶质子泵抑制剂硫唑嘌呤DILI涉及药物-27ACGClinicalGuideline2014DILI涉及药物-我国情况8我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：21.50%21.20%8.70%8.60%7.20%6.60%26.30%0%5%10%15%20%25%30%中成药或草药抗结核药其它抗菌药物抗甲状腺药抗肿瘤药免疫抑制药其他中华消化杂志.2007.(07):439-442.特异质型代谢性（代谢特异质）过敏性（免疫特异质）发生机制个体药物代谢酶遗传多态性，药物代谢能力下降，药物或代谢产物蓄积，肝毒性增加药物或代谢产物作为半抗原，诱导免疫反应发病时间多变（1周-1年）1-5周过敏反应（发热、皮疹等）无有刺激实验缓（数天-数周）迅速（1-2天）固有型（intrinsic）：直接毒性反应可预测、剂量依赖发生于所有患者，临床表现相似在动物模型上可复制典型代表：对乙酰氨基酚（APAP）DILI分类——发病机制角度9特异质型（idiosyncratic）：难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大在动物模型上常无法复制GastroenterolHepatol.2011.8(4):202-11.DILI分类——细胞损伤角度临床分型：大致判断方法：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）ULN：正常上限值肝细胞损伤型：R≥5胆汁淤积型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊类型：肝窦阻塞综合征10eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/LALTULN=40IU/LALP=150IU/LALPULN=100IU/L临床类型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝细胞损伤型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2014.77.5%17.3%5.2%肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型急性：病程＜6月DILI分类——病程角度慢性：病程≥6月肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平演变：15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化11ACGClinicalGuideline201486.4%13.6%急性慢性DILI慢性DILI临床表现慢性肝炎，伴或不伴肝硬化药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC慢性肝内胆汁淤积肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征肝脏良性或恶性肿瘤12ACGClinicalGuideline2014DILI诊断十分困难！13排除法诊断：病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查因果判定：结构性专家诊断意见与RUCAM量表病因确定：逻辑推理，排除其他缺乏特异诊断标志物潜伏期差异显著临床表现与用药关系隐蔽ACGClinicalGuideline2014RUCAM量表DILI诊断：因果判定结构性专家诊断意见（金标准）14Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断：因果判定15结构性专家诊断意见与RUCAM量表的相关性r=0.42，P=0.0001Hepatology.2010.51(6):2117-26.16RUCAM量表Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断流程17ACGClinicalGuideline2014最少组成部分评价年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV）性别尤其是与性别相关疾病（如PBC）种族尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）药物或HDS的相关伴随疾病特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症再激发是否出现如果再激发，再激发的时间其他药物使用史可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）其他肝脏疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌饮酒史过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露时间（潜伏期）药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数症状/体征是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）体格检查发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征药物和HDS产品尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表实验室检查结果首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数病毒性肝炎血清学检查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA自身免疫性肝炎血清学检查ANA,抗平滑肌抗体，IgG影像学检查超声±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系洗脱（去激活）时间肝生化随访临床预后痊愈、移植、死亡及其时间DILI诊断要素18ACGClinicalGuideline2014DILI诊断相关建议-119建议1：对疑似肝细胞型或混合型DILI患者应采用标准血清学方法，并检测HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测（强/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）若有相关临床表现，应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征（强/低）ACGClinicalGuideline201420建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低）DILI诊断相关建议-2ACGClinicalGuideline201421建议3：关于肝活检的时机怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强/很低）停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时（条件性/很低）DILI诊断相关建议-3ACGClinicalGuideline2014DILI预后一般预后良好约10%发展至ALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡Hy’sLaw（10%规则）DILI为肝细胞损伤型ALT或AST≥3ULN且TB2ULN病死率达10%以上（10%-50%）22ACGClinicalGuideline2014;PharmacoepidemiolDrugSaf.2006.15(4):241-3.HymanZimmerman1917-1999DILI治疗：针对病因停用可疑药物！停药标准：ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，持续2周ALT或AST＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞5%23ACGClinicalGuideline2014DILI治疗：针对发病机制-1固有型：促排出：洗胃、导泻、血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代谢特异质型：促排出：血液净化解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特异质型：抗免疫：糖皮质激素24ACGClinicalGuideline2014;AASLDClinicalGuideline2011.DILI治疗：针对发病机制-225多烯磷脂酰胆碱N-乙酰半胱氨酸（NAC）、还原型谷胱甘肽（GSH）、硫普罗宁、水飞蓟素甘草甜素类、糖皮质激素苦黄、腺苷蛋氨酸、茵栀黄、门冬氨酸钾镁熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）作用机制：直接抗氧化：含亲核的-SH间接抗氧化：在细胞内脱去乙酰基形成L-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：细胞内：直接、间接抗氧化细胞外：直接抗氧化26输注的GSH因难以进入细胞内，主要在细胞外起作用！272540例APAP过量者口服NAC治疗预后vs.历史数据NAC：预防APAP-DILI预后分析：16h内用NAC