药物性肝损伤

药物性肝损伤的诊断与治疗DILI药物性肝损伤案例甲硝唑治疗面部座疮死亡“土三七”导致肝窦阻塞综合症颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝衰竭、肾衰竭药物既是治病救人的利器也可以是致人损伤的暗器肝脏为什么易受到伤害药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官药物性肝损伤的定义及流行病学药物性肝损伤药物性肝损伤：（druginducedliverinjury，DILI)药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也称药物性肝病（Drug-InducedLiverDisease，DILD）6流行病学国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损15%85%药物不良反应7流行病学一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害其它肝炎90％药物性肝损害10％药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损害40％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）8流行病学美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％死亡50%药物性25％药物性暴发性肝功能衰竭9病因900种以上的药物明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病10引起肝损害的药物肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.911中草药与生物碱的肝毒性1、整体人群中，中草药应用较10年前增加5倍多2、片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性3、因来自自然，非处方药，2/3无医师指导应用药物性肝损伤危险因素1、年龄：≥55岁，药物的清除速率逐渐变慢。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。2、性别：女性男性，尤其胆汁淤积型多见。3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。药物性肝病的发病机制药物性肝损伤的发生机制⑴药物或其代谢产物直接损伤肝脏⑵免疫(过敏)介导的间接损伤肝脏⑶干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄⑷氧应激损伤15药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄胆汁排泄原形分子量〈300三相转运蛋白药物性肝损伤的发病机制药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤直接毒性作用特点可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用药物不再使用了的“毒药”–如：锑剂等金属制剂还必须使用的“毒药”–如：各种抗肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”–如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥“以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损间接毒性作用（免疫毒性）–不可预测性；–仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；–与用药剂量和疗程无关；–在实验动物模型上常无法复制；–具有免疫异常的指征；–可有肝外组织器官损害的表现。间接毒性作用（免疫毒性）依据：–使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；–血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性，–肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。间接毒性作用（药酶相关）1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反4、2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积药物性肝病的分型与诊断药物性肝损伤的临床分型诊断尚无完好确诊方法和诊断金标准诊断常常根据病史及排除法进行诊断主要依赖临床推断诊断我国急性DILI诊断标准：①药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。②停药后肝脏生化指标迅速恢复正常③能排除其他病因所致的肝损伤④再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上符合以上标准的①~③,或①~③中有两项符合，加上④，可诊断药物性肝损伤。需要排除其他病因所致的肝损伤既往肝胆疾病酒精性肝病病毒性肝炎，如HAV，HBV，HCV，HDV，HEV，巨细胞病毒，EB病毒，疱疹病毒等胆道梗阻自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病肝缺血细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、血吸虫合并HIV或AIDS诊断排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复③有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据具备第③项，且具备①、②两项中任何一项，可排除药物性肝损伤诊断的困惑非特异性的、以肝损害为主的症状：–乏力、厌食、恶心等–可以有黄疸–可有发热–可有皮疹：典型和非典型的药物疹–重型肝炎的表现–其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应诊断的困惑非特异实验室检查肝功能损害的实验室指标：ALT、ALP、胆红素、GGT等外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性药物激发试验外周血淋巴细胞激发实验诊断的困惑非特异性病理改变肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3）肝细胞性胆汁淤积（DILI-PSS1）肝细胞凋亡（DILI-PSS1）肝细胞坏死嗜伊红白细胞浸润（DILI-PSS2）上皮肉芽肿（DILI-PSS1）铁沉着（DILI-PSS1）药物性肝损害的治疗治疗治疗原则⑴停用相关或可疑的药物⑵促进药物的清除⑶支持治疗⑷药物治疗⑸肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）治疗1、停药首要处理必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？1.抗结核治疗、2.肿瘤化疗、3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.原有肝损害患者的用药问题。治疗FDA处理意见:停药指证ALT8倍的正常上限ALT5倍的正常上限持续2周ALT3倍的正常上限+胆红素2倍的正常上限+PT-INR1.5倍的正常上限治疗2、促进药物的清除血液透析:利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移动。血液灌流:能消除一些血液透析不能排除的毒物，特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。血浆置换:对服用极过量的药物，特别是与血浆蛋白结合率高(＞60%)的药物急性中毒。治疗3、支持治疗卧床休息密切监测肝功能等指标注意水、电解质和酸碱平衡维护重要器官的功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白、新鲜血浆治疗药物治疗拮抗剂：雷米封维生素B6乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰半胱氨酸治疗药物治疗1相药酶—细胞色素P450(CYP450)诱导剂“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱39“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强治疗2相结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶：还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸转移酶：肝泰乐治疗还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH)【药理作用】提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒性。硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏的损害.促进肝脏对胆红素、胆汁排泄【适应症】药物、酒精、放射性肝损伤。【用量用法】600-1200mg/d静脉注射治疗葡醛内酯（Glucurolactone）肝泰乐【药理作用】在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。【适应症】用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。【用量用法】0.2～0.4g/日，静滴【规格】注射液：每支0．1g（2ml）。治疗苯巴比妥【药理作用】胆红素-葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红素,改善胆红素代谢。诱导毛细胆管膜上的Na+／K+-ATP酶活性,使胆汁分泌增加,诱导胆固醇降解酶,促使胆固醇分解成胆酸排出体外,从而增加胆汁和胆酸的生成。【适应症】药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎【用量用法】剂量30-60mg,每日3次,通常5-7日黄疸开始下降,2周血清胆红素水平可下降40％-60％,疗程4-8周。治疗氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制抗氧化剂：大剂量维生素C静脉注射治疗间接毒性作用（免疫毒性）糖皮质激素–可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤–出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；–血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；–肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。治疗5、人工肝支持系统药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝移植的患者死亡率极高。6、肝移植肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的治疗手段。小结药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接性肝毒性两种；药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断的金标准；药物性肝损伤的治疗主要是⑴停用相关药物⑵促进药物的清除⑶药物治疗