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1本报告属原创，同发SFDA研修学院论坛、药智论坛和中国GMP论坛。以下为在做本报告中的体会：1、风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。2、由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。3、实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！4、如需转载，请注明作者：云南my999。谢谢！风险评估项目名称清洁验证风险评估报告风险评估组组长参加人起草人/日期审核人/日期批准人/日期一．质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。2二.范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：•生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。•物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。•清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。•该岗位操作人员的规范操作及培训。三.评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。•风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。•风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。•判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为十级。严重程度的评定等级表（S）严重程度（S）的评定等级表等级严重程度1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。3由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。4由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。5由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。发生的可能性的评定等级表（P）发生的可能性的评定等级表（P）等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。32很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。3偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。4极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。5肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。可探测性的评定等级表（D）可探测性的评定等级表（D）等级发生的可能性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止4潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.RPN=Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)风险优先数量等级判定测量范围1-125RPN:风险优先数量等级判定严重性×发生的可能性×可探测性9低9-36中37高四.通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准4清洁规程制定不合理清洁剂设计（如冲洗水）设备自身清洗性能（如喷淋球）残留量标准错误人员取样标准未统一环境洁净度难清洁的辅料含胶量清洁剂残留微生物污染CIP、SIP系统性能清洁操作技能取样错误培训、考核人为因素设备因素原辅料因素标准因素环境因素清洁验证效果活性成分残留5五.失效模式和效果分析（FMEA）1、对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估表序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因发生的可能性（P）可探测性（D）RPNCAPA实施措施1设备CIP、SIP系统失效或性能达不到要求。5系统故障或系统设计缺陷导致死角较多。3230①、前期介入设备设计工作，做好DQ；②、做好IQ、OQ、PQ，加强设备维护保养。单体设备的自身清洁功能故障或失效。5单体设备设计缺陷、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求（如喷淋球设计缺陷）。3230清洁剂的清洗设计参数不合理。4清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底。32242人员人员清洁操作失败。5未按SOP操作。3230加强员工培训，实行随时监控。人员取样失败。5未在最难清洁部位取样。3460加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。3原辅料产品活性成分残留量超标。5①、清洁剂选择不合理；②、人员操作失败。3460①、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂；②、加强员工培训，规范SOP操作。难于清洁的辅料残留量超标。53460清洁剂残留量超标。4清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。3448合理选择专属性强、低残留的清洁剂。4环境环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。4HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。3448加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。微生物污染导致清洁验证可能失败。43448在设备最后一次使用、4在设备最后一次使用与清洁之前的3448通过清洁验证确认待清洁放置时6清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。时间间隔（待清洁放置时间）太长。间的参数，并写入操作SOP。在清洁后放置过程中设备被污染。4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，再次被污染。3448通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。5标准取样标准不具有代表性。5取样标准未统一。3230取样标准按无菌药品指南制定，加强员工培训。残留量检验标准错误。5①、残留量标准制定不合理；②、残留量标准检验方法错误。3230①、残留量标准按无菌药品指南制定；②、QC需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。2、对中/高风险项目的重新评估7改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。见下表：对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取CAPA措施后重新评估表序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因CAPA实施措施发生的可能性（P）可探测性（D）RPN1设备CIP、SIP系统失效或性能达不到要求。5系统故障或系统设计缺陷导致死角较多。①、前期介入设备设计工作，做好DQ；②、做好IQ、OQ、PQ，加强设备维护保养。2110单体设备的自身清洁功能故障或失效。5单体设备设计缺陷、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求（如喷淋球设计缺陷）。2110清洁剂的清洗设计参数不合理。4清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底。2182人员人员清洁操作失败。5未按SOP操作。加强员工培训，实行随时监控。2110人员取样失败。5未在最难清洁部位取样。加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。23303原辅料产品活性成分残留量超标。5①、清洁剂选择不合理；②、人员操作失败。①、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂；②、加强员工培训，规范SOP操作。2220难于清洁的辅料残留量超标。52220清洁剂残留量超标。4清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。合理选择专属性强、低残留的清洁剂。22164环境环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。4HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统失效导致清洁验证失败。加强HVAC、水或者压缩空气、纯蒸汽系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺利进行。2216微生物污染导致清洁验证可能失败。42216在设备最后一次使用、4在设备最后一次使用与清洁之前的通过清洁验证确认待清洁放置22168清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。时间间隔（待清洁放置时间）太长。时间的参数，并写入操作SOP。在清洁后放置过程中设备被污染。4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，再次被污染。通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。22165标准取样标准不具有代表性。5取样标准未统一。取样标准按无菌药品指南制定，加强员工培训。2220残留量检验标准错误。5①、残留量标准制定不合理；②、残留量标准检验方法错误。①、残留量标准按无菌药品指南制定；②、QC需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。22209六．本次风险评估结论：影响清洁验证效果的主要中高风险点存在于人员操作、原辅料和清洁剂残留量以及清洁操作时相关的设备控制系统、环境控制系统、辅助设备等。在清洁验证中应作为检查监控的重点，将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在验证方案及报告中检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的CAPA措施：硬件方面，从DQ方面就实现介入，做好IQ、OQ、PQ，通过设备调试优化、加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关指南来科学制订检验标准，系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。