解热镇痛和非甾体抗炎药

解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，多数兼有抗炎和抗风湿的作用。非甾体抗炎药以抗炎作用为主。多数具有解热、镇痛作用。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制环氧合酶（COX）或脂氧化酶（LOX）以阻断前列腺素类（PGs）或白三烯类（LTs）化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。作用机制两类药物并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药（NSAIDs）解热作用作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响第一节解热镇痛药共同作用镇痛作用该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，其作用部位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。抗炎作用大多数有抗炎作用，除乙酰苯胺类药物外。对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。不能根治,不能阻止疾病发展。吡唑酮类：安乃近水杨酸类:阿司匹林乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药的分类1.1水杨酸类解热镇痛药发展史植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。COOHOH水杨酸解热镇痛药1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床，但对胃肠道刺激性大。OHCOONa水杨酸钠1899年水杨酸的衍生物——阿司匹林正式在临床使用，至今已有100多年的历史。OCOCH3COOH阿司匹林水杨酸类解热镇痛药的代表药物结构和命名OOCH3OOH2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)benzoicacid12理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。本品遇湿、酸、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和乙酸；前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成醌型化合物，由淡黄色、红棕色最后变成黑色，故本品应密封、防潮、避光保存。aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。此法可区别阿司匹林和水杨酸。（水杨酸与三氯化铁溶液反应，即呈紫堇色）临床应用具有较强的解热、镇痛和消炎抗风湿作用。临床上用于：感冒发烧；头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等；是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。有抑制血小板聚集作用，可预防和治疗血栓形成和心肌梗死；有促进尿酸排泄作用，可用于治疗痛风。大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内环氧酶的活性→PGI2↓，PGI2是TXA2的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。抑制环氧酶→PG合成↓，TXA2↓TXA2（血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→抗血小板聚集。1.胃肠道反应——恶心、呕吐、加重诱发溃疡1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起；2)长期使用引起胃粘膜损伤→诱发和加重溃疡→溃疡者禁用。2.凝血障碍有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏者禁用。3.过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克〔不良反应〕“阿斯匹林哮喘”某些哮喘患者服用后可产生。原因与抑制PG合成有关。花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作用，当PG↓时，内源性支气管收缩物质占优势→哮喘。4.水杨酸反应剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，应立即停药。5.瑞夷（Reye）综合征在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等，少见但可致死。水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林，可用扑热息痛代替。1.2乙酰苯胺类解热镇痛药发展史NH2苯胺NHCOCH3乙酰苯胺（1886）俗称“退热冰”。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。解热镇痛药NHCOCH3C2H5O非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。NHCOCH3OH对乙酰氨基酚（1948）是非那西丁的体内代谢产物。它的解热镇痛作用优良，其毒性小。解热镇痛药代表药物解热镇痛药结构和命名N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamideHOHNCH3O解热镇痛药理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；易溶于热水或乙醇，略溶于水。室温下在干燥空气中很稳定，暴露在潮湿环境中会发生水解，生成对氨基酚，毒性较大，进一步氧化成醌亚胺类化合物，颜色由黄色、红棕色变成暗棕色，故应避光保存。本品遇酸、碱会加速水解，水解产物为对氨基酚。鉴别反应1、paracetamol水溶液+三氯化铁蓝紫色临床应用是临床常用的解热镇痛药，口服吸收迅速，可用于发热、疼痛，其解热镇痛作用与阿司匹林相同，但无抗炎抗风湿作用，正常使用剂量下对肝肾无损害，毒副作用下，尤其适用于胃溃疡及儿童。是目前临床多种抗感冒复方制剂的活性成分。1.3吡唑酮类解热镇痛药发展史NNO氨替比林（1884）N氨基比林SO3Na-+安乃近在安替比林分子中引入次甲磺酸钠基得到。其解热镇痛作用显著而迅速，可制成水溶性制剂如注射剂、滴鼻剂等，后因发现使用中仍可引起粒细胞减少，且对造血系统毒性较大，目前在不少国家已停用。新合成5-吡唑酮类化合物，如异丙基安替比林、烟酰胺基安替比林，解热镇痛作用较好，且毒性小，常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。第二节非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatoryagents非甾体抗炎药的分类芳基丙酸类：布洛芬、萘普生5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛NNOO保泰松（1946）OH羟布宗（1961）在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明显增高。1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。1961年其代谢产物羟布宗和Y-酮保泰松问世。2.1吡唑酮类非甾体抗炎药代表药物NNOOOH结构和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345临床应用本品具有消炎抗风湿作用，且毒副作用小，临床用于治疗痛风、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。2.2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药NHCOOHOHCOOH生物电子等排原理水杨酸甲芬那酸代表药物临床应用用于风湿性和类风湿性关节炎，这类药物抗炎镇痛作用较强，但毒副作用较大。2.3吲哚乙酸类非甾体抗炎药结构和命名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacidNCOOHOClO理化性质1、酸性2、水解反应NCOOHOClONCOOHHOOClOH5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸对氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。CH33、鉴别反应A、indomethacin的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸紫色B、indomethacin+亚硝酸钠+HCl绿色黄色临床应用indomethacin是一个强力的镇痛消炎药，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。也可用于治疗急性痛风和炎症发热。2.4芳基丙酸类非甾体抗炎药COOH4-异丁基苯乙酸COOHCH3CH3CH3布洛芬是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。抗炎作用↑，毒性↓代表药物COOHCH3CH3CH3又名异丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid结构与命名2-(4-异丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213理化性质含有羧基，显酸性。可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。COOHCH3CH3CH3*临床应用本品口服后很快吸收，消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，胃肠道副作用小，临床上广泛用于类风湿性关节炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等，并可缓解术后疼痛、压痛、软组织疼痛等。萘普生(naproxen)结构与命名OHCH3COOH（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneaceticacid（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸21345678临床应用本品适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。本品光照可缓慢变色，需避光保存。双氯芬酸钠(diclofenacsodium)结构与命名ONaONHClCl2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid2.5苯乙酸类非甾体抗炎药临床应用本品是第三代非甾体抗炎药。临床用于各类类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。其解热镇痛作用强于吲哚美辛和阿司匹林。口服吸收迅速，2h可达血药浓度峰值，排泄快，长期服用无积蓄作用，个体差异小，副作用小。吡罗昔康(piroxicam)结构与命名又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNOHOOONHN21342.61，2-苯并噻嗪类非甾体消炎药理化性质1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色SNOHOOONHN临床应用及特点是1，2-苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药；具有疗效显著、作用持久、耐受性好、不良反应少等特点。吡唑酮类：安乃近水杨酸类:阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷酸脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。phospholipidsPLA2ArachidonicAcidLOXCOXPGsLTs炎症的发生与抗炎药的作用机制AA（花生四烯酸）经两条途径代谢（1）AA经花生四烯酸环氧合酶（COX）氧化PGs和TXs（2）AA经脂氧化酶（LOX）氧化LTsPGs和LTs是引起发热、疼痛和炎症的主要原因。TXs具有血小板聚集作用，可引起血管收缩，形成血栓。目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX和LOX两种酶，阻断PGs和LTs的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。磷脂磷酸酯酶甾体抗炎药花生四烯酸（AA）前列腺素类（PGs）白三烯类（LTs）发热、镇痛和炎症环氧合酶（COX）酯氧化酶（LOX）解热镇痛药和甾体抗炎药解热镇痛药和甾体抗炎药（解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制）◆