神经系统遗传性疾病

目录作者:陈彪单位:首都医科大学宣武医院第二十章神经系统遗传性疾病目录第一节遗传性共济失调第二节遗传性痉挛性截瘫第三节腓骨肌萎缩症第四节神经皮肤综合征概述神经遗传病概述概述神经病学（第8版）一、定义和流行病学遗传性疾病（geneticdisease）是由于遗传物质（染色体、基因和线粒体）异常决定的疾病约80%累及神经系统可在任何年龄发病，但多在小儿或青少年期起病家族性和终生性神经病学（第8版）二、分类及遗传方式常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症Y连锁遗传动态突变遗传：Huntington病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良单基因遗传病（monogenicdisease）神经病学（第8版）癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等多基因遗传病（polygenicdisease）唐氏综合征染色体病（chromosomaldisorder）线粒体肌病、线粒体脑肌病线粒体病（mitochondrialdisease）普遍性特征及症状特征性症状如角膜K-F环提示肝豆状核变性，皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤病神经病学（第8版）三、症状和体征发病年龄早；进行性加重；家族聚集现象；认知、行为和发育异常；语言运动障碍；多系统、多器官和多功能障碍非特异性症状神经病学（第8版）四、诊断临床资料收集系谱分析体格检查辅助检查基因检测性别遗传方式常规体检生化改变染色体数量、结构起病年龄显性隐性特殊体征影像改变DNA分析起病方式有无遗传早现受累范围病理活检基因产物检测病程进展功能障碍情况常见遗传家系图类型(A)常染色体显性(B)常染色体隐性(C)X连锁隐性(D)X连锁显性(E)Y连锁显性神经病学（第8版）神经病学（第8版）五、防治大部分神经系统遗传病尚缺乏有效的治疗方法避免近亲结婚、进行遗传咨询、产前诊断和选择性流产是根本性措施一般治疗：•临床水平（手术、药物、训练）•代谢水平（禁其所忌、去其所余、补其所需）•酶水平（酶替代）基因治疗遗传性共济失调第一节遗传性共济失调(hereditaryataxia，HA)是以共济失调为特征性临床表现的、具有遗传背景的全身系统性疾病根据遗传方式分类常染色体显性遗传性共济失调：最常见，如脊髓小脑性共济失调常染色体隐性遗传性共济失调：如Friedreich型共济失调X连锁遗传性共济失调伴有线粒体疾病的共济失调遗传性共济失调神经病学（第8版）（一）概述神经病学（第8版）一、脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）遗传性共济失调的主要类型，可分为SCA1~SCA40，多为CAG重复序列异常扩增所致常可见遗传早现现象共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调症状以小脑性共济失调为主，根据分型不同可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆（二）病因及发病机制神经病学（第8版）外显子中CAG拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段（三）病理主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点•SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞•SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重•SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束•SCA7的特征是视网膜神经细胞变性（四）临床表现及常见分型神经病学（第8版）多30~40岁隐匿起病，缓慢进展可见遗传早现现象：发病时间一代比一代早，症状一代比一代重常以下肢共济失调为首发症状，构音障碍、双手笨拙、意向性震颤常见体格检查可见眼震、扫视变慢、肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和深感觉丧失临床异质性极强，常见表型（SCA1-10）临床特点见下页神经病学（第8版）疾病基因突变方式及基因产物临床主要特点（除共济失调外）SCA1ATXN1CAG重复，ataxin-1眼肌麻痹，锥体束征，周围神经病SCA2ATXN2CAG重复，ataxin-2慢眼动，腱反射减弱，肌阵挛SCA3(MJD)ATXN3CAG重复，ataxin-3(MJD1)慢眼动，锥体外系体征，突眼，周围神经病SCA416q22.1已定位，基因未确定感觉性周围神经病SCA5SPTBN2β3血影蛋白早发，慢进展SCA6CACNA1ACAG重复，电压依赖性钙通道α-1A亚单位大腿肌肉痉挛，振动觉和关节位置觉减退，发作性共济失调，病情进展缓慢SCA7ATXN7CAG重复，ataxin-7视力下降伴视神经萎缩和视网膜色素变性SCA8ATXN8ATXN8OSCTG*CAG重复振动觉减退、反射亢进，病情进展缓慢SCA10ATXN10ATTCTrepeat，ataxin-10纯小脑共济失调，全面性和（或）复杂部分性癫痫临床表现及常见分型神经病学（第8版）CT或MRI：小脑明显萎缩，有时可见脑干萎缩肌电图：可见周围神经损害如合并帕金森综合征患者可有PET多巴胺能摄取减低（五）辅助检查小脑萎缩神经病学（第8版）（六）诊断要点阳性家族史；以共济失调为主；病情逐渐加重，遗传早现现象；MRI检查的小脑、脑干萎缩；基因检测有助于确诊；排除继发因素引起的共济失调综合征。神经病学（第8版）（七）治疗目前本病尚无特异性治疗方法，以对症治疗为主。口服药物：联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁等可以改善共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂可以缓解强直等帕金森症状；拉莫三嗪可改善SCA3步态异常。物理疗法：可能有助于改善生活质量。（一）概述神经病学（第8版）二、Friedreich型共济失调Friedreich型共济失调1863年Friedreich首先报道，为最常见的常染色体隐性遗传性共济失调基因frataxin位于9q13～21.1，突变方式为GAA异常扩增病理可见脊髓变细，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，周围神经脱髓鞘，心肌纤维肥厚变性本病起病年龄早，多在10岁以前发病(8～15岁)，隐袭起病，偶见婴儿和50岁以后起病（二）临床表现神经病学（第8版）首发症状为共济失调步态，以后出现上肢动作不稳、意向性震颤，可见肢体的假性手足徐动和舞蹈样运动。体格检查：眼球震颤；肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪；肌张力低下，晚期可见肌萎缩；深感觉障碍，腱反射减低或消失，病理征阳性。骨骼异常亦为本病特征之一。可合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。遗传性痉挛性截瘫第二节（一）概述神经病学（第8版）遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）多为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传少见；可分为HSP1-72；病理改变以双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘为主；儿童期或青春期起病，分为复杂型；特点为进行性痉挛性双下肢无力，锥体束征阳性。（二）临床表现神经病学（第8版）多在儿童期或青春期发病，男性略多典型症状是缓慢进行性痉挛性双下肢无力，严重程度不一可见到弓形足、短足畸形、腓肠肌绷紧（假性挛缩）、双腿发育落后变细检查可见肌张力高、剪刀步态、腱反射亢进、病理征阳性，肌力检查可正常（三）辅助检查脑和脊髓的MRI检查可发现脊髓萎缩，胼胝体发育不全，也可无异常皮质诱发电位可见皮质脊髓束的传导速度减慢脊髓变细弓形足、假性挛缩神经病学（第8版）患者双下肢肌张力高，仅能足尖着地胸椎MRI横断面示胸髓萎缩，脊髓蛛网膜下腔增宽神经病学（第8版）（四）诊断要点阳性家族史；儿童期发病；痉挛性截瘫：缓慢进行性双下肢无力、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性、剪刀样步态；排除脊髓占位病变、亚急性联合变性、原发性侧索硬化等；基因检测有助于确诊。神经病学（第8版）（五）治疗本病目前没有特殊的针对病因的治疗方法，主要是对症治疗口服药物：巴氯芬和苯二氮卓类药物可以诱导肌肉松弛肉毒素注射：注射于痉挛的肌肉，可降低肌张力，缓解症状物理疗法：可改善肌力，减少肌肉萎缩程度，预防肌肉痉挛外科矫形：有时患者需要作跟腱挛缩松解手术，达到改善行走功能的目的腓骨肌萎缩症第三节腓骨肌萎缩症（hereditarymotorandsensoryneuropathy，HMSN）Charcot、Marie和Tooth（1886年）首先报道临床表型相同的遗传异质性疾病，主要分为5型最常见的遗传性周围神经病患病率：1/1214～1/2500，无种族差异病理改变：对称性、缓慢进行性的四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性临床表现：肢体远端肌肉萎缩和无力神经病学（第8版）（一）概述脱髓鞘型（CMT1）运动和感觉神经传导速度（nerveconductionvelocity，NCV）明显下降NCV38m/s（正常＞40，~45m/s）轴索变性型（CMT2）髓鞘相对保留，NCV正常或接近正常CMT3婴儿期起病的严重脱髓鞘性CMT，即Dejerine-Sottas病（DSD）CMT4大部分隐性遗传性CMTCMTXX连锁遗传很多类型的CMT电生理特点常介于脱髓鞘型和轴索损伤型之间，NCV（35～45m/s）更细致的分型常由致病基因及其位点决定神经病学（第8版）（二）分型儿童或青春期起病，也可中年起病慢性进行性、对称性肢体远端肌肉无力和萎缩通常自足和小腿开始•足下垂•跨阈步态•弓形足•锤状趾畸形•“鹤腿”萎缩很少超过肘部和大腿的中1/3腱反射减低或消失肢体疼痛和感觉障碍的症状往往不突出自主神经和脑神经不受累神经病学（第8版）神经电生理检查CMT1型•神经传导速度显著下降，不伴传导阻滞•复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位波幅正常或降低CMT2型•神经传导速度大致正常或轻度下降•复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位波幅明显降低周围神经活检不同程度的脱髓鞘和（或）轴索变性基因检测（三）临床表现和辅助检查神经病学（第8版）弓形足（四）诊断要点阳性家族史；儿童期发病；缓慢进展的对称性双下肢无力，“鹤腿”、足下垂、弓形足；肌电图示运动神经传导速度减慢；神经活检有脱髓鞘和（或）轴索变性；基因检测有助于确诊。神经病学（第8版）（五）治疗尚无特殊治疗对症和支持疗法•足下垂或足畸形——穿矫形鞋•严重的足畸形引起疼痛——外科手术避免应用可能导致神经损害的药物，如长春新碱产前诊断并终止妊娠针对肢体无力和疼痛的治疗最有效提升CMT患者生活质量神经皮肤综合征第四节（一）概述神经病学（第8版）一、神经纤维瘤病神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）源于神经脊细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤分型Ⅰ型神经纤维瘤病(typeⅠ，NFⅠ)，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。外显率高，基因位于17q11.2，散发病例30%～50%Ⅱ型神经纤维瘤病(typeⅡ，NFⅡ)，即双侧听神经瘤或中枢神经纤维瘤。基因位于22q12。（二）临床及影像表现神经病学（第8版）皮肤症状•皮肤牛奶咖啡斑：数量在6个以上，青春期前直径＞5mm，青春期后直径＞15mm，对于NFⅠ具有诊断价值神经症状•皮肤或皮下肿瘤：若神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤，伴有皮肤和皮下组织的过度增生称为丛状神经纤维瘤，即使单发亦有诊断价值眼部症状•裂隙灯下见虹膜上粟粒状，棕黄色圆形小结节，称为Lisch结节I型神经纤维瘤病主要特征神经病学（第8版）牛奶咖啡斑皮下神经纤维瘤神经病学（第8版）双侧听神经瘤，并常合并脑脊膜瘤、星形细胞瘤及脊索后根神经鞘瘤。Ⅱ型神经纤维瘤病主要特征颅内多发肿瘤神经病学（第8版）（三）诊断要点6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着斑，青春期前直径＞5mm，青春期后直径＞15mm；腋窝或腹股沟区的雀斑；