瑞格列奈临床应用及研究进展

瑞格列奈临床应用及研究进展•药代动力学特点•疗效部分•安全性•改善心血管并发症危险因素•剂量与用法药代动力学特点–模拟生理性胰岛素分泌–重塑一相胰岛素分泌诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模式改善比较•中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期目的和方法目的：比较不同促泌剂对胰岛素分泌的影响1诺和龙0.5mg；2格列吡嗪速释片5mg；3格列吡嗪控释片5mg4格列本脲2.5mg方法：①6名健康对照和10名2型糖尿病患者，HbA1c≤7.5%,BMI≤25kg/m2；每种药物间隔7－12天洗脱期②评估胰岛素分泌方法－IVGTT③指标－胰岛素分泌曲线下面积(AUC)④AUC0－19min代表1相分泌；AUC19－180min代表2相分泌；AUC0－180min代表分泌总量结果：胰岛素健康对照组糖尿病组结果：与安慰剂比较胰岛素增长对照组AUC增长％糖尿病组AUC增长％0－19min19－180min0－180min0－19min19－180min0－180min诺和龙36.45*35.626.31*31.76*15.6218.38*格列吡嗪速释片16.5052.48*38.71*2.321.91*18.94*格列吡嗪控释片14.4339.79*29.60*1.3226.65*22.31*格列本脲3.9056.31*35.93*1.0237.21*31.47**与安慰剂比较P0.05结论•瑞格列奈以促进胰岛素一相分泌为主•2型糖尿病患者接受瑞格列奈治疗后,一相胰岛素水平与健康组间的差异无统计学意义,提示在一定程度上能恢复患者缺失的胰岛一相分泌功能•格列吡嗪对胰岛素一相和二相分泌皆有促进作用,且控释片和速释片间差异无统计学意义，格列本脲以促进2相分泌为主2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制－瑞格列奈VS格列美脲MRRizzo,MBarbieri,RGrella,NPassariello,MBarone,GPaolissoDiabetesMetab2004;30:81-89.研究目的与设计•目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响•14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d（4周）（4周）于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d2周低热量饮食入选期2周清洗期研究结果瑞格列奈P格列美脲第一相胰岛素(pmol/L)129.11±23.60.010106.84±18.6第二相胰岛素(pmol/L)189.42±34.40.003144.21±37.3稳态胰岛素(pmol/L)177.94±33.70.002131.68±37.3第一相C肽(nmol/L)2.8±0.50.212.5±0.5第二相C肽(nmol/L)4.1±0.50.0213.5±0.5稳态C肽(nmol/L)4.0±0.40.0063.4±0.5SI钳夹mg×Kg×60’/µU/mL4±1.10.0463.2±0.9瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快,餐后血糖控制显著优于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.进餐试验结果总结•在高糖钳夹研究中，诺和龙治疗的患者一相及二相胰岛素分泌均显著优于格列美脲•在进餐试验中，瑞格列奈组对于餐后血糖的控制显著优于格列美脲2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性N.N.Rudovich,M.G.LeyckDieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400研究目的•评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式•评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用病人基线特征•11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗性别（男/女）1/10年龄（年）57.91(42-66)体重（公斤）96.7(63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19(23.4-45)糖尿病病程（年）8.2(0.2-15)HbA1c(%)7.6(6.1-10)研究方法•固定剂量，安慰剂对照，交叉研究瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid瑞格列奈1mgtid+二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid安慰剂＋二甲双胍850mgtid（1周）（1周）于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素,正常葡萄糖钳夹高糖钳夹实验•静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹•血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L•输注葡萄糖前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂诺和龙刺激胰岛素早期和晚期时相分泌胰岛素早期时相分泌（AUC0－10分）胰岛素晚期时相分泌（AUC25－180分）服药服药正糖钳夹•持续输注人胰岛素引起高胰岛素血症•调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时•开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服诺和龙在空腹高血糖下刺激β细胞分泌诺和龙组的给药后血清C肽浓度服药服药诺和龙的亲β细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲β细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度服药服药诺和龙与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性•瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性(ISI)提高35％总结•诺和龙可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌•诺和龙的亲β细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度•诺和龙与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性与格列苯脲相比－瑞格列奈可使高糖刺激后的葡萄糖水平和β细胞分泌下降更快EvertienJ.,Abbink,PieterS.,VanDerWal,C.G.J.(Fred)Sweep,PaulSmits,CeesJ.Tack1DiabetesMetabResRev2004,20:466－471.研究目的与设计•目的–比较瑞格列奈和格列苯脲在2型糖尿病患者葡萄糖刺激后对血糖水平，胰岛素，胰岛素原和C肽分泌特点的影响•单中心、随机、交叉研究•12例应用至磺脲类药物次最大剂量的2型糖尿病患者•第一个治疗阶段：3周口服瑞格列奈治疗（1.0或2.0mgtid）•第二个治疗阶段：3周口服格列苯脲治疗（2.5-5.0mgbid）•每个治疗阶段后进行高糖钳夹试验研究设计•12名应用至最大剂量磺脲类药物治疗的2型糖尿病患•单中心、随机交叉研究•HbA1c≤8％瑞格列奈1.0-2.0mgbid格列苯脲2.5-5mgbid（3周）（3周）于每个治疗期末进行高葡萄糖钳夹试验2周低热量饮食入选期瑞格列奈1.0-2.0mgbid格列苯脲2.5-5mgbid高糖钳夹•输注胰岛素将血糖水平降至5.0mmol/L，持续45分钟•高糖钳夹试验开始前30分钟服用格列苯脲，5分钟服用瑞格列奈•持续静脉注射葡萄糖开始高糖钳夹试验,将血葡萄糖维持在12mmol/L,60分钟•停止输注葡萄糖，观察接下来的4小时期（t=60－t=300分）的葡萄糖，胰岛素，胰岛素原和C肽浓度高糖刺激后的葡萄糖浓度瑞格列奈与格列苯脲相比，葡萄糖浓度下降更快1小时2小时3小时4小时高糖钳夹结束：瑞格列奈组：格列苯脲组高糖刺激后的葡萄糖浓度•瑞格列奈组高糖钳夹结束约150分钟后平均葡萄糖浓度降至5mmol/L，而格列苯脲组则大约需要190分钟•瑞格列奈治疗后观察期的第一和第二个小时，平均葡萄糖浓度明显低于格列苯脲组在第三和第四小时，瑞格列奈比格列苯脲明显下降更低高糖刺激后的胰岛素浓度黑圈：格列苯脲组白圈：瑞格列奈组1小时2小时3小时4小时高糖钳夹结束高糖刺激后的胰岛素原和C肽浓度瑞格列奈治疗后胰岛素原和C肽浓度有更快的下降趋势1小时2小时3小时4小时1小时2小时3小时4小时：瑞格列奈组：格列苯脲组总结•在葡萄糖刺激后–瑞格列奈治疗比格列苯脲血浆葡萄糖水平和胰岛素浓度下降更快–胰岛素原和C肽分泌也趋于下降更快–瑞格列奈对β细胞作用的快速起效和短时作用特点相一致•较短的药理学作用能否推迟β细胞衰竭？–需要比较两药继发失效率的长期研究的支持•药代动力学特点•疗效部分•安全性•改善心血管并发症危险因素•剂量与用法诺和龙®对2型糖尿病患者血糖的调节其临床效果及对患者生活方式的影响InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000试验目的及方法试验目的-诺和龙®的临床疗效-患者对诺和龙®的耐受性试验方法-非对照性、前瞻性试验-日常临床工作中进行-1256名德国医生研究了5985名患者-平均追踪46天-参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重-患者写调查问卷InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000患者基本信息InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000204060未治疗饮食治疗OHAn=754n=1337n=3802n=7780葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类双胍类64%的患者以前使用OHA治疗，主要使用格列苯脲胰岛素±OHA诺和龙®的疗效与基线的比较InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000–4.5–4.0–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)全部患者未用OHA的患者已开始OHA治疗的患者诺和龙®可以提供灵活的生活方式德国大型临床研究InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,200077.2%的患者认为使用诺和龙®后，不用再担心进餐时间延误。40.2%的患者认为使用诺和龙®后，他们可以有机会改变饮食习惯。4035302520151050%*OHA联合治疗组未接受过治疗组OHA转换组磺脲类转换组总体试验前试验后*感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的%研究结论InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000•诺和龙®能明显改善血糖调控•诺和龙®减少低血糖的发生率•诺和龙®不会引起体重增加，对肥胖、非肥胖患者均有明显疗效•诺和龙®提供灵活的生活方式，94.1%的患者在研究结束之后愿意继续使用诺和龙®•诺和龙®进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，并且患者对之有较好的耐受性•试验设计•所有服用二甲双胍的患者分为三组①继续使用二甲双胍（n27）②转用瑞格列奈（n29）③联合应用二甲双胍和瑞格列奈（n27）④治疗三个月诺和龙®与双胍类药物联合应用效果显著诺和龙®与双胍类药物联合应用效果显著MosesRetal,DiabetesCare,1999对HbA1c的作用效果-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20HbA1c(%)*p=0.0016瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈+二甲双胍瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著应用瑞格列奈／吡格列酮联合治疗2型糖尿病比单用任一药物更有效L.Jovanovicetal.DiabetesResearchandClinicalPractice2004;63:127–134.瑞格列奈与那格列奈单药治疗疗效比较•试验目的–比较使用瑞格列奈或那格列奈单药治疗的疗效和安全性•试验设计–16周的随机，开放，平行对照的多中心临床研究–入组的患者以往使用单纯饮食及运动治疗3个月以上（n=150）–7%HbA1c≤12%–剂量•瑞格列奈组:0.5mg/餐,最大剂量4mg/餐（n=76）•那格列奈组:60mg/餐,最大剂量120mg/餐(n=74)DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE2004单用瑞格列奈在血糖控制方面明显优于那格列奈DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE2004平均8点自测血糖–瑞格列奈组所有点位较那格列奈组显著降低DIABETESCARE,VOLUME27