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第67章肾上腺疾病的外科治疗SurgicalTreatmentofAdrenalMedullaDiseases陈忠叶章群华中科技大学同济医学院附属同济医院肾上腺的解剖结构肾上腺（suprarenalgland）为成对的内分泌器官，位于腹膜后隙，肾上极内上前方，与肾一起被包于肾筋膜和脂肪囊内，但它的脂肪囊是独立的。左侧呈新月形，右侧呈三角形。肾上腺组织学结构分为皮质(cortex)和髓质(medulla)两部分，皮质占90％，分泌醛固酮、皮质醇及少许雄性激素。肾上腺髓质占10％，主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。肾上腺各部位分泌功能异常皆可引起不同的疾病。肾上腺的组织结构肾上腺皮质按细胞排列从外向内由球状带、束状带和网状带三层功能不同的细胞结构组成。球状带分泌盐皮质类固醇，主要是醛固酮，调节水盐代谢；束状带分泌糖皮质类固醇，主要是皮质醇，调节糖、蛋白质和脂肪代谢；网状带分泌性激素，主要是雄激素。肾上腺皮质肾上腺皮质镜下结构HE染色常见肾上腺外科疾病类型12原发性醛固酮增多症（primaryhyperaldosteronism）皮质醇症（hypercortisolism）3儿茶酚胺增多症嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochrocytoma/paraganglioma）肾上腺髓质增生（adrenalmedullahyperplasia)第1节原发性醛固酮增多症PrimaryHyperaldosteronism,PHA概念原发性醛固酮增多症（primaryhyperaldosteronism,PHA）：简称原醛症。肾上腺皮质分泌过量的醛固酮激素，引起以高血压、低血钾、低血浆肾素活性（plasmarenninactivity，PRA）和碱中毒为主要表现的临床综合征，又称Conn综合征。病因原发性醛固酮增多症病因不明，可能与遗传有关。分型特发性醛固酮增多症（ldiopathichyperaldosteronism，IHA）醛固酮瘤（aldosterone-producingadenomas，APA）肾上腺皮质腺癌单侧肾上腺增生（unilateraladrenalhyperplasia,UNAH）家族性醛固酮增多症（familialhyperaldosteronism，FH）异位分泌醛固酮的肿瘤PHA临床亚型亚型相对比率（%）特发性醛固酮增多症（IHA）50～60醛固酮腺瘤（APA）40～50原发性单侧肾上腺增生（UNAH）1～2分泌醛固酮的肾上腺皮质癌＜1家族性醛固酮增多症（FH）＜1Ⅰ型（糖皮质激素可抑制性，GRA）Ⅱ型（糖皮质激素不可抑制性）异位醛固酮肿瘤＜1肾素及其分泌调节(一)1.1肾内机制感受器位于入球小动脉的牵张感受器和致密斑，前者能感受肾动脉灌注压，后者能感受流经该处小管液中的Na+量。肾动脉灌注压降低→入球小动脉壁受牵拉的程度减小→肾素释放增加；反之肾素释放减少。肾小球滤过率降低→流经致密斑小管液中的Na+量减少→肾素释放增加；反之肾素释放减少。1.2神经机制肾交感神经兴奋→去甲肾上腺素→近球细胞的β肾上腺素能受体→直接刺激肾素释放；反之肾素释放减少。如：急性失血。1.3体液机制血液循环中的肾上腺素、去甲肾上腺素，肾内生成的PGE2和PGI2→肾素释放增加；ANGⅡ、血管升压素、心房钠尿肽、内皮素、NO→肾素释放减少。肾素及其分泌调节(二)2.血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）的功能强烈的血管收缩作用、醛固酮分泌、促使近端小管重吸收Na+。3.醛固酮的功能远端小管和集合管重吸收H2O、Na+，促使K+的排泌。4.肾素－血管紧张素－醛固酮系统的组成肾素（由肾脏的近球细胞产生）作用于血管紧张素原（肝合成）生成血管紧张素Ⅰ（ANGⅠ），后者在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ在血管紧张素酶A（氨基肽酶A）的作用下生成血管紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ作用于肾上腺皮质球状带产生醛固酮。病理及病理生理醛固酮增加，将反馈性抑制肾素及血管紧张素，导致后者血浆中含量减少。过量的醛固酮作用于肾远曲小管，钠–钾交换增加，钠水潴留、低血钾，导致高血压和碱中毒。除肾上腺的病理改变外，肾脏可因长期缺钾引起近曲小管、远曲小管和集合管上皮细胞变性，严重者散在性肾小管坏死，肾小管功能重度紊乱。常继发肾盂肾炎，可有肾小球透明变性。长期高血压可致肾小动脉硬化。慢性失钾致肌细胞蜕变，横纹消失。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，故可出现肢端麻木和手足抽搐。临床表现发病年龄高峰为30～50岁高血压低血钾肾浓缩功能下降可引起心肌损害，心电图呈低血钾表现（一）可疑人群的筛查1．推荐下列高血压人群应行PHA筛查试验（1）难治性高血压，或高血压2级（JNC）（＞160～179/100～109mmHg），3级（＞180/110mmHg）；（2）不能解释的低血钾（包括自发性或利尿剂诱发者）；（3）发病年龄早者（＜50岁）；（4）早发性家族史，或脑血管意外＜40岁者；（5）肾上腺偶发瘤；（6）PHA一级亲属高血压者；2．推荐血浆ARR为首选筛查试验血浆醛固酮与肾素浓度的比值。若该比值（血浆醛固酮的单位：ng/dl，肾素活性单位：ng/ml/h）≥40，提示醛固酮过多分泌为肾上腺自主性。诊断（1）体位试验及血浆18-羟皮质酮(18-OHB)测定：主要用于鉴别IHA与APA。正常人及非原醛症高血压病人站立4小时后肾素活性轻微增加，醛固酮可增加2～4倍；特发性皮质增生者（IHA）比站立前增加至少33％；腺瘤型（APA）无明显增加（2）地塞米松抑制试验：怀疑糖皮质激素可抑制的原醛症，可采用该实验。GRA血钾、血压及血醛固酮水平恢复至正常，以后终生需服用小剂量地塞米松；IHA及APA病人，醛固酮水平可被地塞米松一过性抑制，但抑制时间短，且不能降至正常水平。（二）PHA的定性诊断（三）PHA的定位诊断B超检查准确率约70％CT1cm以上的肾上腺腺瘤，检出率达90％以上MRI空间分辨率低于CT，可用于CT造影剂过敏者选择肾上腺静脉取血（adrenalveinsample,AVS）（四）PHA的鉴别诊断临床上还有一些疾病表现为高血压、低血钾，在确诊和治疗PHA前需要进行鉴别诊断。1、继发性醛固酮增多症如分泌肾素的肿瘤、肾动脉狭窄等；2、原发性低肾素性高血压：约15%～20%原发性高血压患者的肾素是被抑制的，易与IAH混淆，但开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制；3、先天性肾上腺皮质增生；4、Liddle氏综合征又称假性醛固酮增多症，由于肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白异常，多为蛋白的β,γ亚单位基因突变，使钠通道常处激活状态，临床表现中除醛固酮低外，其它与PHA几乎一致。治疗根据病因，选择手术或药物治疗。（一）手术治疗利用腹腔镜对诊断明确的病例行肿瘤及肾上腺摘除，已经成为该病手术治疗的金标准。1．推荐手术指征（1）醛固酮瘤（APA）；（2）单侧肾上腺增生（UNAH）；（3）分泌醛固酮肾上腺皮质癌或异位肿瘤；（4）由于药物副作用不能耐受长期药物治疗的IHA者。2．手术方法（1）APA推荐首选腹腔镜肾上腺肿瘤切除术或保留肾上腺组织的手术（adrenal–sparingsurgery，ASS），也有主张患侧肾上腺全切。腹腔镜与开放手术疗效一致。临床上多发性APA虽不多见，但肾上腺全切标本27%存在多发结节，是ASS手术或单纯肿瘤切除失败的重要原因。如疑多发性APA者，推荐患侧肾上腺全切除术。（2）UNAH推荐醛固酮优势分泌侧腹腔镜肾上腺全切。（3）IHA、GRA：以药物治疗为主，双侧肾上腺全切仍难控制高血压和低血钾，不推荐手术。但当患者因药物副作用无法坚持内科治疗时,可考虑手术,切除醛固酮分泌较多侧或体积较大侧肾上腺。单侧或双侧肾上腺切除术后高血压治愈率仅19%。（二）药物治疗主要是盐皮质激素受体拮抗剂，钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等也具一定疗效。治疗指征：（1）IHA；（2）GRA；（3）不能耐受手术或不愿手术的APA者药物选择：螺内酯（安体舒通）：推荐首选。结合盐皮质激素受体,拮抗醛固酮。依普利酮：高选择性醛固酮受体拮抗剂，推荐于不能耐受螺内酯者。钠通道拮抗剂：阿米洛利。保钾排钠利尿剂，能较好控制血压和血钾，无明显副作用。钙离子通道阻断剂：抑制醛固酮分泌和血管平滑肌收缩。如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平等。ACEI和血管紧张素受体阻断剂：减少IHA醛固酮的产生。常用卡托普利、依那普利等。皮质激素：推荐用于GRA。药物治疗需监测血压、血钾、肾功能。螺内酯和依普利酮在肾功能受损者（GFR＜60mL/min/1.73m²）慎用，肾功能不全者禁用，以免高血钾。3．注意事项第2节皮质醇症Hypercortisolism下丘脑—垂体—肾上腺轴昼夜规律应激ACTH释放激素（CRF）ACTH皮质醇定义：皮质醇增多症（hypercortisolism）：即皮质醇症，为机体组织长期暴露于异常增高糖皮质激素引起的一系列临床症状和体征，也称为库欣综合征（Cushing’ssyndrome,CS）。由于垂体病变导致ACTH过量分泌致病者称之为库欣病(Cushing’sdisease)。几个重要概念：亚临床皮质醇症（subclinicalhypercortisolism）：存在自主分泌皮质醇但缺乏典型CS表现。尚无定义标准，主要符合2点：①不具激素过多的临床表现；②至少有下丘脑–垂体–肾上腺轴的2个异常。虽不具典型CS表现，但肥胖、高血压和2型糖尿病常高发。周期性皮质醇症（cyclichypercortisolism）：皮质醇分泌呈周期性增多，其间歇期皮质醇水平正常，是CS中罕见的特殊临床类型。假性皮质醇症（pseudo-hypercortisolism）：在一些情况下，下丘脑–垂体–肾上腺轴可出现功能过度活跃，导致生理性皮质醇升高，伴或不伴CS的临床症状或体症，可见于妊娠、精神疾病（抑郁、焦虑、强迫性障碍）、酒精性依赖、糖皮质激素抵抗病态肥胖症、控制不良的糖尿病、生理应激等。尼尔森综合征（Nelson’ssyndrome）：垂体微腺瘤伴双侧肾上腺弥漫性增生，双侧肾上腺切除术后因缺乏血皮质醇的负反馈抑制，垂体瘤侵袭性生长，分泌大量ACTH，并使皮肤色素沉着。.CS的病因分类分类%女:男ACTH依赖性库欣病703.5:1异位ACTH综合征101:1ACTH来源不明*55:1ACTH非依赖性肾上腺皮质腺瘤104:1肾上腺皮质癌51:1原发性肾上腺皮质增生大结节性肾上腺增生（AIMAH）＜21:1原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）＜21:1McCune-Albright综合征＜21:1假性皮质醇症精神抑郁＜1酒精性依赖＜1*最终可能证实为库欣病。病因及病理1.ACTH依赖性皮质醇症(corticotropin-dependentCushing’ssyndrome)①Cushing’s病:最常见病因是垂体ACTH腺瘤（80%～90%），少数是垂体ACTH细胞增生（0～14%）。垂体肿瘤分泌过多ACTH使双侧肾上腺皮质增生（束状带为主），分泌过量的皮质醇。②异位ACTH综合征（ectopiccorticotropinsyndrome):引起异位ACTH综合征的肿瘤最多见于小细胞肺癌（50%），胰岛细胞肿瘤和胸腺瘤各占10%左右，其它还有支气管类癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经节旁瘤、神经母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、卵巢或睾丸的恶性肿瘤等。异位ACTH综合征的肾上腺皮质的病理改变和Cushing’s病相同，但增生程度更明显。2.ACTH非依赖性皮质醇症(corticotropin-independentCushing’ssyndrome)①肾上腺皮质肿瘤：肾上腺皮质腺瘤和皮质癌分别占皮质醇症的20％和5％左右。肿瘤自主分泌大量皮质醇，下丘脑促皮质素释放激素(CRH)及垂体前叶ACTH细胞处于反馈抑制状态，因此肿瘤以外的肾上腺，包括同侧及对侧，均呈萎缩状态。腺瘤多为单个，直径一般2～