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贝伐单抗在肺癌应用的全程管理中山大学附属第五医院张红雨2016-5晚期非小细胞肺癌的治疗EGER/ALK/ROS1/…Non-SCCSCC1stlineTKIsCb/Pac/BevChemoDPem/CisDoubletsChemo1stlineMaintenanceTKIsBevorPem2ndline3rdEGFRTKIs2ndALKTKIChemoDPD-L1+PD-L1-CheckPointiCheckPointiChemoS3rdlineChemoSChemoSChemoSCheckPointi无驱动基因、非鳞癌何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？无驱动基因、非鳞癌何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？E1594:randomisedtrialcomparingmodernplatinum-basedchemotherapyregimensSchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–81.00.80.60.40.20051015202530MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelSurvival(%)传统化疗（含铂双药）已达疗效瓶颈如何突破瓶颈?加用抗血管生成药物：贝伐单抗、恩度、其它………..抗EGFR单抗；其它西方一线数据汇总从随机分组开始/从治疗开始到记载的疾病进展(TTP)或疾病进展或死亡(PFS)1.Sandler,etal.NEnglJMed2006;2.Reck,etal.AnnOncol20103.Crinò,etal.LancetOncol2010;4.Lynch,etal.JThoracOncol2014E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5or15mg/kgARIES47.5or15mg/kg中位PFS/TTP(月)一线贝伐联合化疗中位PFS为6-7月12.313.613.414.613.0E4599115mg/kgAVAiL27.5mg/kgAVAiL215mg/kgSAiL37.5or15mg/kgARIES47.5or15mg/kg中位OS(月)181260一线贝伐联合化疗中位OS超过一年06121824304.56.21.00.80.60.40.20PFSHR=0.66,p0.001(95%CI:0.57–0.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇10987654321006121824303642OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇ECOG4599中国一线数据汇总1.00.80.60.40.2061218243036总生存时间(月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡风险32%24.3月17.7月6.61.00.80.60.40.20.005101520253035总生存时间/月Bev+CP:EGFR野生型(n=62,中位OS20.3个月)PI+CP:EGFR野生型(n=50,中位OS13.8个月)HR0.57死亡风险43%20.3月13.8月6.5中国晚期肺腺癌一线治疗OS≥2线数据汇总n方案ORRDCRmPFS/TTPmOSHeist,II期36培美+奥沙利铂+贝伐15mg/kg,q3w27%70.6%5.812.5Adjei,II期48培美+贝伐15mg/kg，q3w10.4%50%48.6KontopodisII期28长春瑞滨50mgpo3次/周贝伐10mg/kgq2w，q4w7.1%17.8%1.3(TTP)9.6Powell,II期42topotecan4mg/m2D1,8,15贝伐10mg/kgD1,15,q4w14.3%69.1%5.111.5Herbst,II期41多西/培美+安慰剂，至PD或1年12.20%38.640多西/培美+贝伐，至PD或1年12.50%4.812.639贝伐+厄洛替尼，至PD或1年17.90%4.413.7Weiss,回顾性16培美q3w50%2.06(TTP)8.649培美+贝伐15mg/kgq3w55.50%1.56(TTP)10.92Habib,回顾性20紫杉醇+贝伐15mg/kgD1,q3w40%75%6.49.6HeistRS.JThoracOncol.2008;3:1153-1158;AdjeiAA.JClinOncol.2010.28:614-619;KontopodisE.JThoracOncol2011;6(suppl2):S1244-S1245;PowellSF.ClinLungCancer.2013Sep;14(5):495-501;HerbstRS.JClinOncol2007;25:4743-4750;HabibS.ASCO2012ASCOAbstract#e18066;WeissGJ.ClinLungCancer2007;8:335-338贝伐珠单抗显著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中国）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem227133-69%66-97%15-31%65-71%贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66%E4599贝伐珠单抗+含铂两药(无培美曲塞)66%ATLAS贝伐珠单抗+培美曲塞/顺铂67%AVAPERL卡铂/紫杉醇52%E4599对照组吉西他滨/卡铂53%多西他赛维持治疗培美曲塞/顺铂57%PARAMOUNT贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨64%AVAiL*顺铂/吉西他滨59%AVAiL对照组吉西他滨/卡铂49%吉西他滨维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞66%POINTBREAK贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇67%POINTBREAKRoche,dataonfile;Miller,etal.ASCO2009Reck,etal.AnnOncol2010;Barlesi,etal.EMCC2011Patel,etal.IASLC2012(Chicago);Belani,etal.ASCO2010Fidias,etal.JClinOncol2009;Paz-Ares,etal.LancetOncol2012接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析64－67%49－59%无驱动基因、非鳞癌何时用抗血管生成药物？联合什么方案用？有驱动基因、非鳞癌全程管理：如何获益更多？OSE4599AVAIL贝伐单抗是否有最佳拍档？？联合紫杉vs非紫杉方案纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者紫杉组vs.非紫杉组：2767例vs.3123例6.936.996.66.73024681012141618PFS14.413.713.213.4024681012141618OS联合紫杉vs非紫杉方案不良反应：紫杉组vs.非紫杉组3-5级毒性：59%vs.69%，P=0.10中性粒下降：36%vs.27%，P=0.26生存分析：ORR、PFS、OSJThoracOncol.2015;10:1142–114741%39%45%29%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50贝伐珠单抗的搭档：培美曲赛VS.紫杉醇，哪个更优？POINTBREAK：尝试贝伐与培美的联合在美国进行的随机、开放、III期优效性研究培美曲塞500mg/m2;卡铂AUC6;贝伐珠单抗15mg/kg紫杉醇200mg/m2;卡铂AUC6;贝伐珠单抗15mg/kg分层因素:年龄;PS(0vs.1);性别(Mvs.F);疾病分期(IIIBvs.IV);可评估vs.不可评估疾病入组:-既往未接受针对肺癌的全身治疗-PS0/1-IIIB-IV期非鳞癌NSCLC-稳定，接受治疗的脑转移排除:-≥1度周围神经毒性-未得到控制的胸腔积液主要终点：OS诱导阶段q21d,4周期维持阶段Q21d直至PD培美曲塞(叶酸&维生素B12)+卡铂+贝伐珠单抗紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗R1:1培美曲塞(叶酸&维生素B12)+贝伐珠单抗贝伐珠单抗每组450例POINTBREAK：患者特征*(ITT)*部分患者缺乏这些特征的数值；计算了相应的比例aAJCCTNM肺癌分期系统，第6版Pem+Cb+Bev(N=472)%Pac+Cb+Bev(N=467)%中位年龄(范围)(岁)64.7(29.5-86.2)男性53.253.3高加索裔86.784.8非洲美裔8.911.1曾吸烟89.487.5ECOGPS043.944.4IV期a89.890.1组织学腺癌80.178.3大细胞癌1.73.2其他18.218.5既往接受治疗的脑转移11.011.1Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPOINTBREAK：自随机起的OS(ITT)0369121518212427303336390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间(月)生存率Pem+Cb+Bev组的删失率为27.8;Pac+Cb+Bev组的删失率为27.2Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位OS(月)12.613.4HR(95%CI);p值1.0(0.86,1.16);p=.949生存率(%)1年52.754.12年24.421.2Patel,etal.Sep.2012,Chicago,IASLCPem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位OS(月)17.715.7删失(%)36.030.2生存率(%)1年71.766.52年34.526.5探索性非随机亚组分析0369121518212427303336390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间(月)生存概率POINTBREAK：自随机起的OS（维持治疗人群）PatelJD,etal.2013ASCOAbstract8012.POINTBREAK：自随机起的PFS(ITT)Pem+Cb+Bev组的删失率为26.9;Pac+Cb+Bev组的删失率为23.3;*探索性分析03691215182124273033360.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间(月)PFS估计值Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位