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药物的常见不良反应GhGh药品不良反应（ADR）：合格的药品用于预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。药品不良反应的定义Gh药品不良反应表现副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用撤药反应Gh酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭关木通万络加替沙星泽马可培高列特药品不良反应发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000~＜1/1000十分罕见：＜1/10000药品不良反应监测药品不良反应药物安全GhWHO专家组调查结论:住院病人中5%是由于药品不良反应而入院、住院病人的10-15％会发生ADR。因严重不良反应而住院的患者：挪威11.5%；法国13.0%；英国16.0%。美国医学研究所（IOM）2006年7月公布的研究报告：全美每年有近150万人由于用药错误导致不良事件，造成额外的花费，高达35亿美元。英国内科住院患者中约11%因发生ADE，使住院日延长8.5天,开支升高11亿英镑。Gh美国，严重药品不良反应(SADRs)导致每年近万人死亡，占主要死因的笫4-6位。FDA统计：1/3患者死于用药不当，1/7病死者涉及用药错误。经济损失：某600床医院用于ADR年医疗费年540万；全美ADR年消耗经费为766亿美元。责任判罚:1976-1995年因药物ADR致死共447例,44%追究医师责任,其中57%的病例需赔偿，支付3.5万〜900万美元，平均每例106.13万美元。Gh氨基比林导致白细胞减少症，致癌三苯乙醇导致白内障氯碘羟喹亚急性脊髓视神经心得宁导致眼-耳-皮肤-粘膜综合症己烯雌酚孕期用药致女儿青少年期患阴道癌。重大ADR事件Gh反应停:1956年上市,治疗妊娠呕吐，不久即发现缺少臂和腿的畸形儿,伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿12000多人，死亡6000人。禁用36周后不再出现新的病例。Gh药物性耳聋90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。Gh重大药品安全事件及其所致的严重药源性伤害，使得药品安全愈加成为全社会关注的焦点；药品安全性监测工作得到政府、社会和医药卫生工作者的重视。药品安全性监测不仅包括药品不良反应监测，也涵括了临床用药错误、药品质量问题导致的药品不良事件监测；有些ADE，严格意义上不属于ADR的定义范畴，但借助ADRM系统能够及时发现并得到遏止；ADR监测工作成为有效的预警渠道；特别是近年来药品安全重大事件的接连发生，更凸现ADR监测的作用。Gh通报1-2期：2001年9月,5种药品：乙双吗啉:致白血病57例；壮骨关节丸:致肝损害110例，高血压38例；清开灵针:致过敏反应41例，1例死亡；双黄连针:致过敏反应28例，死亡2例；苯甲醇针:致儿童臀肌痉挛128例。2002年7月,9种药品：感冒通片:引起血尿、上消化道出血氯氮平片:引起粒细胞减少龙胆泻肝丸:马兜铃酸肾病噻氯匹啶片:引起再生障碍性贫血，肝损害阿司咪唑片:心血管反应、过敏反应及药物相互作用酮康唑片:引起肝损害、过敏反应及药物相互作用安乃近片、注射液:引起过敏性休克、血液、消化系统反应，注射液易致休克虚脱甲紫溶液:引起皮肤癌、皮炎、溃疡等脑蛋白水解注射液:主要引起寒战、高热、皮疹以及过敏性休克样反应国家ADR中心发布ADR信息通报（2002年至今共27期70种/类）Gh通报3-5期：2003年1月,5种药品：右旋糖酐40注射液甘露聚糖肽注射液葛根素注射液过敏性休克穿琥宁注射液参麦注射液2003年8月,5种药品：甲氧氯普胺：锥体外系反应碘化油胶丸：群体不良反应卡马西平片：严重皮肤不良反应鱼腥草注射液：过敏反应安痛定注射液：严重皮肤和血液系统反应2003年12月,第五次通报4种药品：阿米卡星致耳、肾不良反应、过敏性休克、呼吸心跳骤停等；林可霉素致呼吸困难、听力下降、休克样反应等；环丙沙星致皮损、静脉炎、消化、呼吸、白细胞减少、过敏性休克等；克林霉素致皮肤损害、消化系统症状、呼吸困难、过敏性休克等Gh通报6-9期：2004年4月,3种药品：含马兜铃酸的中药,致肾病31例左旋咪唑致脑炎综合征1例;盐酸芬氟拉明致严重心血管不良反应2例。2004年11月,2种药品：莪术油注射液,抑肽酶注射液,过敏反应2005年4月,3种药品：莲必治注射液,羟乙基淀粉氯化钠注射液,致急性肾功能损害,克银丸(土茯苓、白鲜皮、北豆根、拳参)致严重肝损害和剥脱性皮炎。2005年9月,2种药品：白蚀丸致肝损害；注射用头孢拉定致血尿。Gh通报10-14期：2006年1月,1种药品：葛根素致急性血管内溶血。2006年7月,3种药品：加替沙星致血糖异常;阿昔洛维致肾损害;利巴韦林致生殖毒性、贫血。2007年1月,1种药品：头孢曲松与含钙溶液配伍致儿童死亡。2007年8月,4种药品：含钆造影剂致肾功差者肾衰钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆喷酸和钆特酸葡胺。2008年2月,?种药品：抗抑郁药、抗癫痫药与自杀行为；吗替麦考酚酯的生殖毒性；应用重组人红细胞生成素需控制血红蛋白浓度。Gh通报15-19期：2008年8月,1种药品：壮骨关节丸致肝损害。2008年7月,1种药品：头孢曲松的安全性问题。2008年10月,1种药品：痔血胶囊致肝功能损害肾功差者肾衰。2008年12月,1种药品（9期）：头孢拉定与血尿。2009年1月,1种药品（11期）：阿昔洛维致急性肾功损害。Gh2009年3月,2种药品：克林霉素致急性肾功能损害、血尿藻酸双酯钠致全身性/呼吸系统/心血管系统损害通报20-23期：2009年4月,2种药品：头孢哌酮钠舒巴坦钠致全身性损害、呼吸系统损害清开灵注射剂致全身性损害、呼吸系统损害2009年5月,1种药品：左氧氟沙星全身性(中枢及外周神经系统、皮肤及其附件、呼吸系统、胃肠系统以及过敏反应等）2009年9月,2种药品：穿琥宁、炎琥宁致全身性损害Gh2010年2月,1种药品：西布曲明致心血管事件风险通报24-27期：2010年3月,1种药品：鼻炎宁制剂引起严重过敏反应2010年3月,2种药品：骨肽、复方骨肽注射剂致过敏样反应2009年10月,1种药品：加替沙星致血糖异常不良反应Gh在我国实施药品不良反应信息通报制，对发生严重ADR药品进行上市后跟踪监测，为进一步开展药物安全性再评价、提供相关部门依法及时采取行政措施的科学评估依据，是药品监管工作的重要进步。而历次通报的发布情况对比，显示出的特点：发布时间间隔缩短、单次涉及品种少而集中、信息提供更及时、相关内容更丰富，并且为进一步出台监管举措、规避用药风险提供了科学依据。Gh苯甲醇（注射用溶媒）2001年11月通报苯甲醇（注射用溶媒）致儿童臀肌挛缩，次年发文限制其使用范围；2005年，明确规定所有含苯甲醇注射液禁止用于儿童肌肉注射；并要求修改说明书。规避风险监管举例Gh加替沙星2005－2006年美国加拿大发布加替沙星导致严重血糖异常不良反应信息。2006年4月百时美施贵宝公司自愿全球撤市加替沙星.国内：我院调研使用该药住院患者686例，密切相关14例。论文2006年10月发表于“药物流行病学杂志”。ADR监测情况：加替沙星不良反应/事件报告中，血糖异常的报告占总报告数的1.6%。血糖异常报告中14.6%是严重报告。SFDA采取的措施：修订说明书、发布不良反应信息通报（06年9月第一次通报，09年第二次通报）、加强监测说明书修订的主要内容：1、加入警示语，警告血糖异常的不良反应2、在[禁忌]中明确：糖尿病患者禁用。3、在[注意事项]、[老年患者用药]、[药物相互作用]中进一步加强了对血糖异常不良反应的警示。Gh葛根素注射剂2003.1，通报(3)葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在国家ADR中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例1006例；中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004.11,SFDA发布“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。2005.11-6.30,收到ADR报告243例；2006.2,通报(10)回顾了通报(3)以来的相关情况，发专题文章并重申通报(3)中的有关内容。Gh鱼腥草注射液03年ADR信息通报鱼腥草注射液引起的严重ADR。致06年5月收到鱼腥草相关7个注射品种的ADR报告5000余例（过敏性休克、全身过敏反应、胸闷心悸、呼吸困难、药疹等）。SFDA从06年6月1日起暂停其使用和审批，并启动安全性鉴定和再评价工作，根据对相关品种的基础研究、生产及ADR发生情况等进行的调查和分析，按照区别风险、分步骤分阶段有条件的恢复使用的原则，作出了关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定。提出安全建议通报该品种分析、评价清热解毒利湿控制感染鱼腥草注射液过敏性休克暂停该药Gh二、常用药物的药品不良反应Gh抗菌药物的常见不良反应ADR类型（临床表现）抗菌药物过敏反应（过敏性休克、血清病型反应、药物热、皮疹、血管神经性水肿）青霉素类、头孢菌素类、氨基糖类、四环素类、氯霉素、磺胺类等神经系统毒性（惊厥、癫痫发作、精神障碍）青霉素、氨苄西林、氧氟沙星、环丙沙星、亚胺培南-西司他丁、四环素肾脏毒性（蛋白尿、管型尿或血尿，肾功能异常）氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、磺胺类肝脏毒性（发热、皮疹、黄疸、转氨酶增高）青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核类、林可霉素、克拉霉素、阿奇霉素、酮康唑血液系统毒性（血细胞减少、凝血酶原减少所引起的出血、贫血）大多数青霉素类、头孢菌素类、利奈唑胺、链霉素、利福平、喹诺酮类、两性霉素B、氯霉素等胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）四环素类、青霉素类、大环内酯类、氯霉素等Gh过敏性休克：以青霉素最为多见，发生率为0.004％-0.015％，死亡率约为5％-10％。氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素等)，头孢菌素类、磺胺药、四环素类、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素、利福平等也偶可发生过敏性休克。青霉素类与头孢菌素类之间可以发生交叉变态反应。皮疹、药物热：多同时出现，皮疹常先于发热出现。几乎每一种抗感染药物都可引起皮疹、药物热；停药后2—3d大多可以退热。皮疹分荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹，也有红斑、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、结节样红斑、多形性红斑、紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、渗出性红斑等，以后三者的预后较严重。多数可自行消退，但因少数患者的皮疹可发展为剥脱性皮炎等而危及生命，故以及时停药为妥。Gh青霉素致血清病样反应，是一种较轻的变态反应。血管神经性水肿一般并不严重，但波及呼吸系统及脑部时有危及生命的可能。与链霉素、青霉素等抗菌药物经常接触的人员有可能发生接触性皮炎；光敏感反应有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氯霉素、氟喹诺酮类等，表现为不同程度的日光灼伤，暴露处有红、肿、热、痛，继以水疱和渗液。Gh肝功能受损肝为主要代谢器官，很多药物特别是口服药物进入机体后需经肝脏代谢。不同药物有不同代谢途径，有的氧化，有的还原，有的水解，但都需要在相应的肝代谢酶作用下完成。有很多抗菌药物及其体内代谢物可引起肝脏损害，或影响肝代谢酶的功能。四环素类、大环内酯类、磺胺类药、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类(依诺沙星、氧氟沙星等)、林可霉素类、抗结核药物、灰黄霉素、两性霉素B大环内酯类与磺胺类引起肝损害的发病机制中可能毒性和变态反应两者兼而有之。Gh肾功能异常氨基糖苷类，庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易引致肾毒性，老年人、脱水者或两种以上肾毒药物联用者尤易发生。多粘菌素类，常规用量时即可引起肾毒性，约2％肾小管坏死。两性霉素B，发