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整理、录入、校对byZC:2009.6.13绪论（课件）1食品安全和食品卫生的区别概念不同。食品安全是种概念，食品卫生也是属概念。范围不同。食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全。食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全。侧重点不同食品安全是结果安全和过程安全的完整统一。食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。2什么是毒理学？传统定义：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代定义：研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的综合学科。3常用食品毒理学研究方法从方法学来分微观方法利用生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒性作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。宏观方法研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系。根据采用方法的不同体内试验实验对象采用哺乳动物检测外源化学物的一般毒性，躲在整体进行。体外实验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究。多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。4毒理学有哪几个研究领域？4.1主要领域描述毒理学机制毒理学管理毒理学4.2其他领域法医毒理学临床毒理学环境毒理学生态毒理学4.3毒理学分支4.3.1靶器官毒理学肺（呼吸系统）毒理学血液（造血系统）毒理学免疫系统毒理学生殖和内分泌系统毒理学神经系统与行为毒理学肝与胃肠道毒理学肾毒理学皮肤毒理学、眼毒理学……4.3.2以机制研究为基础的毒理学分子毒理学细胞毒理学遗传毒理学生化毒理学受体毒理学……4.3.3根据研究对象和科学领域的不同药物毒理学食品毒理学临床毒理学分析/法医毒理学环境毒理学职业毒理学……4.3.4按照毒物性质的不同农药毒理学金属毒理学有机溶剂毒理学放射毒理学……5什么是食品毒理学?研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。6什么是外源化学物？在人类生活的外界环境中存在，可能与有机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。第一章毒理学基本概念1影响毒性的因素P191.1毒性（理解，不在考试范围内）指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力。1.2影响因素剂量接触途径接触期限接触徐率接触频率一定条件下外源化学物的选择毒性（课件无该项）2毒性作用及分类P212.1毒性作用课件化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。又称毒效应、不良效应、损伤作用或损害作用。2.2分类速发或迟发作用一次接触后的短时间内引起的即刻毒性作用称为速发性毒性作用。（氰化钾、硫化氢）在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒性作用。（有机磷类化合物）局部或全身作用局部毒性作用之某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用（腐蚀性酸碱）全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分散至全身后所产生的毒性作用。（一氧化碳）可逆或不可逆作用可逆作用：停止接触后可逐渐消失的毒性作用不可逆：停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。（肝硬化、肿瘤）对形态或功能的影响形态：机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。例如组织坏死、神经元损伤等不可逆改变。（微生物农药苏云金杆菌内外毒素混合原粉）功能：外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。（一定条件下肝、肾功能的变化）过敏性反应又称“变态反应”“超敏反应”，机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。引起反应的外源化学物称为过敏原，可以是半抗原或完全抗原，许多外源化学物是半抗原。高敏感性：少数个个体对某种外源化学物具有高感受性或高反应性，只要接触一次小剂量的该外源化学物即可产生毒性作用。这部分个体被称为易感人群。与之相对的，有一部分人具有高耐受性。2.2.1特异体质反应机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。比如缺乏某种酶导致对某种外源化学物异常敏感。3外源化学物对机体损害作用的特点P23机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命也将缩短。机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。机体维持稳态能力下降。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。4什么是靶器官？P24外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往具有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。5生物学标志P24概念外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定标志。分类课件接触生物学标志对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子互相作用形成的反应产物含量效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应额信息。早期效应结构和/或功能改变效应疾病效应易感性生物学标志关于个体对外源化学物的生物易感性的指标。即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源化学物产生反应能力的指标。易感性生物学标志可以筛检易感人群，保护高危人群。6剂量-量反应关系P26外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。7剂量-质反应关系P26外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。8半数致死量LD50P29能引起一群个体50%死亡所需的剂量，也称致死中量。9最大无作用剂量（MNEL）P31某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有的认知水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称未观察到损害作用剂量（NOAEL）。如果涉及外源化学物在环境中的浓度，则称为最大无作用浓度。10毒作用带P32阈剂量作用下限与致死作用上限之间的距离，一种根据毒性和毒性作用特点总和评价外来化合物危险性的常用指标。10.1急性毒作用带（Zac）比值越大越安全10.2慢性毒作用带（Zch）比值越大越危险11急性毒性指标包括哪些？P29绝对致死量LD100半数致死量LD50最少致死量LDmin最大耐受量LD0急性阈剂量Limac急性毒作用带Zac12致死剂量包括哪些？绝对致死量LD100半数致死量LD50最少致死量LDmin最大耐受量LD0第二章外源化学物在体内的生物转运1ADME过程P35吸收：外源化学物经与机体接触部位进入体循环的过程。分布：由体循环分散到全身组织细胞中代谢：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程。排泄：化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。2生物转运P35化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程。3毒物经皮肤吸收的特点P41/课件外源化学物从皮肤的吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比。表皮损伤，皮肤潮湿。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底4毒物在体内贮存的毒理学意义p42/课件对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中外源化学物的量。贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡，在血浆中游离型毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，而成为血液中游离型毒物的来源，具有存在危害。5毒物在体内会跟哪几种蛋白结合？P42血浆蛋白，尤其是白蛋白肝和肾中的特殊结合蛋白，如一种配体蛋白、金属硫蛋白。6什么是生物膜？生物膜主要有哪几个功能？P35生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称主要功能隔离功能，包绕和分隔内环境是进行很多重要生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障一些毒物的毒作用靶7毒物是怎么被排泄出体外的？P45/课件7.1经肾脏排泄肾小球被动滤过肾小管重吸收肾小管主动分泌7.2经肝胆/肠道排泄与为吸收的食物混合胆汁排泄肠内排泄肠壁和菌群7.3经肺和其他途径排泄第三章化学毒物的生物转化1生物转化P48/课件外源化学物在体内经过多种酶催化的代谢转化。2生物转化的意义课件水溶性显著增加改变外源化学物的毒效学性质：代谢活化、生物活化及灭活。3经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类？P49/课件亲电子剂自由基亲核剂氧化还原剂4代谢反应过程分为哪几相？其定义是什么？P50/课件I相反应经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生畸形基团。II相反应具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应。5生物转化的I相反应的类型和参与的酶？P50-P59/课件5.1氧化作用细胞色素P-450酶系（MFO）微粒体含黄素单加氧酶（FMO）醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化醇脱氢酶（ADH）乙醛脱氢酶（ALDH）二氢二醇脱氢酶钼水解酶单胺氧化酶、二胺氧化酶过氧化物酶依赖性的共氧化反应前列腺素H合成酶（PHS）乳过氧化物酶5.2还原作用细胞色素P-450、NADPH醌氧化还原酶醇脱氢酶、羰基还原酶NADPH细胞色素P-450还原酶NAD(P)H-醌氧化还原酶，又称DT-黄递酶GSHS-转移酶5.3水解作用酯酶和酰胺酶肽酶环氧水化酶第四章毒作用机制1终毒物P65一种特别化学性质的物质，可与内源性靶分子（受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等）相互作用，是整体性结构和/或功能改变，从而导致毒性作用。2什么是共价结合？P74/课件化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、酯酶质等发生共价结合，从而改变这些生物大分子的化学结构与生物学功能。3与蛋白质共价结合有哪几种？P74白蛋白血红蛋白组织蛋白4外来化合物对生物膜主要有哪些方面的影响？课件4.1对生物膜组成成分的影响膜成分的改变膜上某些酶活力的改变4.2化学毒物对膜生物物理性质的影响对膜通透性的影响对膜流动性的影响对膜表面电荷的影响4.3什么是细胞钙稳态？P68/课件在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+近卫10-7mol/L，而细胞外Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低到10-7mol/L，完成信息转递循环。故认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程称稳态，称为细胞钙稳态。4.4钙稳态失调学说课件Ca2+的失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必须的有激素或生长因子刺激所产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。4.5自由基如何伤害生物大分子？P73/课件脂质过氧化作用引起多不饱和脂肪酸的氧化，对生物膜产生强烈的破坏作用。对蛋白质的氧化损害把氨基酸氧化，造成蛋白质的凝集与交联或降解于断裂，主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。由于生物膜的破坏间接使蛋白质功能受损。对核酸的氧化损伤碱基损伤攻击腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶的C5与C6双键。氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加合基儿改变其结构。·OH使脱氧核苷脱嘌呤，即自由基可使DNA链条上出现无嘌呤或无嘧啶部位。·OH可以自动从胸腺嘧啶的甲基中除去H原子。DNA链断裂·OH对DNA的攻击，主要针对DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造成DNA链的断裂。4.5.1.1.1自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复酶切除，可产生类似的单链断裂。氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核酸酶，导致DNA链的断裂。第五章影响毒性作用的因素1主要有哪些机体因素影响毒作用？P82/课件1.1物种间遗传学差异解剖、生理的差异代谢的差异1.2个体间遗传学差异代谢酶的多态性修复功能的个体差异受体与毒作用的敏感性1.3宿主其他因素对于毒作用的敏感性影响健康状况年龄性别营养条件2主要有哪