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湖北省中山医院神经一内科万鸿平帕金森病的诊治运动障碍性疾病(movementdisorders),又称为锥体外系疾病(extrapyramidaldiseases)是一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底核病变有关概述基底核神经纤维环路皮质—皮质环路黑质—纹状体环路纹状体—苍白球环路尾状核壳核苍白球丘脑底核黑质概述与疾病有关的解剖结构神经递质DA、Ach、GABA、5-HT等基底核病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状分为三类，即肌张力异常（过高或过低）、运动迟缓、异常不自主运动（震颤、舞蹈症、投掷症、手足徐动症、肌张力障碍）一般没有瘫痪，感觉及共济运动也不受累概述基底核常见病变黑质-纹状体多巴胺能通路病变纹状体、丘脑底核病变肌强直少动多动肌张力低下帕金森病投掷症舞蹈症概述基底核常见病变Parkinson’sdisease，PD帕金森病帕金森病主要内容概述病因、发病机制及病理临床表现辅助检查诊断及鉴别诊断治疗从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(WorldParkinson'sDiseaseDay)。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。我国65岁人群患病率为1700/10万，随年龄增加而升高，男性稍高于女性帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征概述环境因素MPTP（一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶）在人和猴均可诱发典型的帕金森综合征MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一病因及发病机制遗传因素约10%有家族史，绝大多数为散发性，目前至少发现有10个单基因（Park1~10）与家族性帕金森病连锁的基因位点，已有6个与家族性帕金森病相关的致病基因被克隆病因及发病机制神经系统老化帕金森病主要发生于中老年人有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元开始退行性变黑质多巴胺能神经元退行性变程度与发病有关病因及发病机制目前认为帕金森病并非单因素所致，而是多因素交互作用下发病环境因素遗传因素生理老化氧化应激线粒体功能紊乱钙超载炎性/免疫反应兴奋毒性细胞凋亡黑质DA能神经元死亡临床症状病因及发病机制多因素交互作用基本病变黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewybodies）主要表现两大病理特征病理及生化病理a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体(H&E染色)b.改良Bielschowsky银染技术病理及生化病理生化病理黑质多巴胺能神经元显著变性丢失黑质-纹状体多巴胺能通路变性纹状体多巴胺递质浓度显著降低（降低70-80%以上)临床症状多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度相一致病理及生化病理纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DAACh帕金森病病理及生化病理生化病理多巴胺拮抗乙酰胆碱纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进生化病理病理及生化病理平均发病年龄约55岁，多于60岁以后发病，偶有40岁以下发病者，男略多于女，隐匿起病，缓慢进展临床症状：运动症状和非运动症状临床表现主要临床特征运动症状1．静止性震颤（statictremor）2．肌强直（rigidity）3．运动迟缓（bradykinesia）4．姿势障碍（posturalinstability)临床表现一侧上肢同侧下肢对侧上肢及下肢1、拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失2、常为首发症状(60%-70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累临床表现~静止性震颤铅管样强直：肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管；齿轮样强直：若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮，是肌强直与静止性震颤叠加所致。临床表现~肌强直（肌张力增高）•一般性表现：–动作启动困难–自主动作变慢、幅度变小–重复动作易疲劳–做序列性动作困难–不能同时做多个动作•特殊表现：–解系鞋带、扣纽扣难–“小写症”–“面具脸”–手摆动减少–流涎–言语减少，语音低沉单调临床表现~运动迟缓面具脸(maskedface)：•表情肌活动少•双眼凝视•瞬目减少•流涎临床表现~运动迟缓小写症(micrographia)临床表现~运动迟缓•站--屈曲体姿•行--步态异常早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失晚期自坐位、卧位起立困难；小步前冲，不能及时止步（前冲步态或慌张步态）；行走中全身僵硬，不能动弹（“冻结”现象）•转弯--平衡障碍转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动临床表现~姿势障碍非运动症状1.感觉障碍：早期出现睡眠障碍，中晚期常有肢体麻木，部分有不安腿综合征。2.自主神经功能障碍：便秘、多汗、脂溢性皮炎、流涎，后期可出现性功能障碍、排尿困难、体位性低血压。3.精神障碍：半数患者伴有抑郁、焦虑，少数患者晚期出现认知障碍、痴呆、幻觉，其中视幻觉多见。临床表现并发症晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致卧床不起。常并发肺炎、跌伤和褥疮。临床表现血、脑脊液常规检查均无异常CT、MRI检查亦无特征性改变功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值嗅觉测试：早期患者嗅觉减退经颅超声（transcranialsonography,TCS）探测黑质回声心脏交感神经元的功能辅助检查帕金森病诊断标准是中老年发病，缓慢进展性病程必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项偏侧起病左旋多巴治疗敏感具备上述条件可做出临床诊断诊断继发性帕金森综合征药物外伤感染中毒脑动脉硬化有明确病因可寻，如相关病史是鉴别诊断的关键鉴别诊断伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征常以强直、少动为主静止性震颤很少见以双侧起病（除皮质基底节变性外）对左旋多巴治疗不敏感所伴发的帕金森症状特点这类神经变性疾病有些有遗传性，有些为散发，除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状鉴别诊断鉴别诊断肝豆状核变性（Wilsondisease，WD)青少年发病，一侧或两侧上肢粗大震颤，随意运动加重，静止减轻肝损害、角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，尿铜升高头颅CT/MRI可见双侧豆状核异常多系统萎缩（Multiplesystematrophy，MSA）主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑、自主神经系统左旋多巴治疗不敏感根据临床、病理分为：纹状体黑质变性（SND）、橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）、Shy-Drager综合征（SDS）第一节帕金森病鉴别诊断早期患者必需与下列疾病鉴别特发性震颤：1/3有家族史，姿势性或动作性震颤，饮酒或服用普萘洛尔后震颤减轻。抑郁症：无肌强直、震颤，抗抑郁药治疗有效。脑血管病：急性起病，影像学表现。鉴别诊断（一）治疗原则1.综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗首选只能改善症状，不能阻止病情的发展治疗2.用药原则不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素治疗以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。小剂量开始，缓慢递增—“细水长流、不求全效”以最小剂量达到满意的效果；个体化延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症。治疗的目标治疗1.保护性治疗目的延缓疾病的发展，改善患者的症状药物单胺氧化酶B型抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）维生素E多巴胺受体激动剂辅酶Q10（二）药物治疗治疗1）早期用药时机选药原则治疗药物暂缓症状性治疗、坚持工作、参与社会活动、医学体疗根据年龄段、是否伴有智能减退、相关症状.1、抗胆碱能药：苯海索用于震颤明显的年轻患者闭角型青光眼、前列腺肥大禁用。2、金刚烷胺：对少动、强直、震颤有改善作用，对异动症有治疗作用哺乳期禁用3、复方左旋多巴：是治疗本病最基本最有效的药，对震颤、强直、运动迟缓均有效。分为标准片、控释剂、弥散型。闭角型青光眼、精神病禁用4、多巴胺受体激动剂：麦角类和非麦角类，早期年轻患者首选5、单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。禁与5-羟色胺再摄取抑制剂合用。6、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋，抑制左旋多巴在外周代谢，使血浆左旋多巴浓度保存稳定。单用无效，复合制剂可用于疾病早期治疗2.症状性治疗2.症状性治疗早期帕金森病治疗（Hoehn-YahrI-II级）治疗选药原则1）老年前期（65岁）患者,不伴智能减退2）老年期（≧65岁）患者，或伴智能减退不伴智能减退的老年前期（65岁）患者①非麦角类DR激动剂②MAO-B抑制剂，或加用维生素E③金刚烷胺；若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，即达灵复（Stalevo）⑤复方左旋多巴：一般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选治疗伴智能减退的老年期（≧65岁）患者①首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂②尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤治疗中期帕金森病治疗(Hoehn-YahrIII级)早期阶段首选多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，应添加复方左旋多巴治疗首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展至中期阶段时，症状改善也不显著，此时应增加剂量，或添加多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂治疗晚期帕金森病治疗(Hoehn-YahrIV-V级)继续力求改善运动症状处理伴发的运动并发症和非运动症状治疗治疗包括药物剂量、用法等治疗方案调整手术治疗（脑深部电刺激术）（1）运动并发症的治疗：运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗中最棘手的副作用治疗症状波动治疗：①疗效减退或剂末恶化：可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物②“开-关”现象：处理困难，可试用多巴胺受体激动剂治疗异动症：不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干异动症的治疗主要有三种形式：①剂峰异动症②双相异动症③肌张力障碍治疗①剂峰异动症出现在血液药物浓度高峰期与用药过量或多巴胺受体超敏有关减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象晚期患者需同时加用多巴胺受体激动治疗②双相异动症（在剂初和剂末均可出现）增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数加用多巴胺受体激动剂治疗清晨服药之前足或小腿痛性肌痉挛，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴用量作相应的增减治疗③肌张力障碍非运动症状治疗自主神经功能障碍精神障碍帕金森病的非运动症状：感觉障碍治疗包括麻木、疼痛、痉挛、睡眠障碍、嗅觉障碍等。其中睡眠障碍很常见，睡前需加用复方左旋多巴控释片，若伴有RLS者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片感觉障碍的治疗治疗便秘泌尿障碍位置性低血压•增加饮水量和高纤维含量的食物•停用抗胆碱能药•应用助便药•减少晚餐后的摄水量•也可试用奥昔布宁、莨菪碱等•外周抗胆碱能药•睡眠应增加盐和水的摄入量•时抬高头位；可穿弹力裤•不要快速从卧位起来•米多君治疗有效自主神经功能障碍的治疗治疗精神障碍的治疗首先考虑依次逐减或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂仍有症状，将复方左旋多巴逐步减量对经药物调整无效