嗅神经母细胞瘤

嗅神经母细胞瘤(ENB)诊断和治疗现状赵路军高黎临床特点临床特点(一)•1924年首先由Berger报道•病因不明•发病占所有鼻腔肿瘤的3%-5%•至1997年全世界共报道约1000余例•可发生于任何年龄两个发病高峰：10~20岁、50~60岁•男女发病相似临床特点(二)•最常见临床表现:鼻塞和鼻出血–其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障碍、颈部肿块等–有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库兴氏综合征临床特点(三)•临床检查:–位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方–息肉样肿物，部分肿物呈结节状–质地偏脆，触之易出血–就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视神经、颅底及颅内脑组织临床特点(四)•颈部淋巴结转移较多见–累积转移率20%-33%–就诊时4%-16%–早期病例≤10%–KadishC期44%•累积远地转移率可高达33%-40%–最常见部位为骨和肺–少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移诊断及分期影像学表现•无特异性表现•MRI:–Ｔ1加权像肿瘤信号均匀,与肌肉信号相近,但低于脑灰质信号–Ｔ2加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号–注射造影剂后呈中等或明显强化,多数强化不均匀•ＣＴ：–侵袭性较强–表现为中等较均匀密度,轻至中度强化，也可明显强化–部分病例可有钙化鉴别诊断•其他小圆细胞肿瘤：–淋巴瘤–小细胞癌–黑色素瘤–胚胎性横纹肌肉瘤–髓外浆细胞瘤–Ewing’s瘤–……病理（一）•较典型的肿瘤组织–均匀一致的小圆细胞–真菊形团或假菊形团–嗜酸性纤维背景菊形团病理（二）•免疫组化检查–阳性标记：NSE，S-100，chromograninA，synaptophysin–阴性标记：EMA、LCA、Keratin、HMB-45、desminNSES-100AE1/AE3CD56病理（三）•Hyams病理分级(1988)———————————————————————１级２级３级４级———————————————————————小叶结构存在存在±±核分裂相无可见较多明显核多型性无较明显明显非常显著菊形团真菊形团±真菊形团±假菊形团±无坏死无无偶有常见钙化可有可有无无————————————————————————————————病理（四）•低病理分级（I/II级）5年生存率为56%~80%，高分级者(III/IV级)为25%~40%•S-100蛋白阴性及Ki-67标记指数超过10%与不良预后有关染色体异常•Riazimand等应用比较基因组杂交检测3例ENB病人•15q,22q,和染色体8同时过表达可以作为诊断ENB的一个参考指征Riazimand，etal.CancerGenetCytogenet.2002;136(1):53-7染色体异常•比较基因组杂交技术(CGH)检测22例ENB•100%有3p的缺失和17q的过表达•80%有1p,3p/q,9p,10p/q的缺失伴17p13,20pand22q的过表达Bockmuhl，etal.BrainPathol.2004;14(2):158-63神经生长因子受体•10ENB、5NPC和5正常鼻腔嗅神经上皮•所有ENB病例TrkA和p75均阳性•NPC细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应•神经生长因子与ENB的发生有关，检测TrkA和p75可帮助ENB的诊断ZhaoSP.湖南医科大学学报.2003;28(1):50-52分期（一）•Kadish分期系统（1976)–Ａ期：肿瘤局限于鼻腔–Ｂ期：肿瘤侵及副鼻窦–Ｃ期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围•Foote改良分期（1993)–D期：颈部淋巴结或远处转移分期（二）DulguerovTNM分期（1992）：–T1：肿瘤累及鼻腔和/或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵–T2：肿瘤累及鼻腔和／或副鼻窦（包括蝶窦），同时侵达或破坏筛板–T3：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜–T4：肿瘤侵及脑组织–N0：无颈淋巴结转移–N1：任何形式的颈淋巴结转移–M0：无远处转移–M1:远处转移治疗方法手术Spaulding报道：2年生存率KadishC期–颅外切除：70%（7/10）50%(2/4)–颅面联合手术：87%（13/15）88%(7/8)(P0.05)•手术切除的彻底程度明显影响预后•颅面联合手术治疗效果相对较好手术•颅面联合手术：–Smith1954年首次描述–Doyle等1971年首次用于治疗ENB–面部瘢痕和畸形–围手术期及术后并发症高达26%手术•前开颅联合内镜手术：AevaiahAKetal.Boston–KadishA3cases,B1cases,C3cases–T13cases,T22cases,T42cases–Allreceivedradiotherapy–Averagefollow-up:62.3months–Twohaddiseaserecurrence–NonediedofdiseaseAnandK,etal.Laryngoscope2003;113:2086-90手术•游学俊等提出：–若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路–若肿瘤主要向侧向生长已达翼腭窝，采用面正中掀开径路–肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路–肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，采用鼻侧切开径路游学俊等，中华耳鼻咽喉科杂志.2003;38(3):206-209放疗•ENB为放疗可治愈性疾病–Broich165例单纯放疗的病人：5年生存率53.85%–DulguerovMETA分析24篇文献：单纯放疗5年生存率37%•单纯放疗多为晚期不能手术的病人！！放疗•Stereotacticallyguidedconformalradiotherapy–Targetcoverageimproved(p0.05)–Dosetocriticalstructuresreduced–V30andmeandoseofbrainstemreducedsignificantly(p0.05)ZabelA,etal.StrahlentherOnkol.2002Apr;178(4):187-91Germany放疗IMRTvsSCRT:13ptswithENB(1)OARSCRTmeanIMRTmeanSCRTmaxIMRTmaxChiasm30.624.640.837.2R-orbit16.812.047.433.0L-orbit13.811.445.028.8R-lens10.29.612.610.8L-lens7.87.813.89.0ZabelA,etal.ThebritishJournalradiology,2002;75:356-361放疗OARSCRTmeanIMRTmeanSCRTmaxIMRTmaxR-l-gland*13.812.622.817.4L-l-gland*10.88.417.415.0R-o-nerve#39.633.652.248.6L-o-nerve#39.631.254.045.0Brainstem18.014.441.436.6*l-gland:lacrimalgland；#o-nerve:opticnerveIMRTvsSCRT:（2）ZabelA,etal.ThebritishJournalradiology,2002;75:356-361手术加放疗(1)作者年代病例数治疗方法局部复发率Dulguerov和Calcaterra199219S86%R+S17%Morita199338S55%S+R19%Foote199349S27%R+S14%手术加放疗(2)作者年代例数治疗5年生存率Broich1997234*S37%S+R27%Dulguerov2001390*S48%S+R65%刘文胜，唐平章，徐国镇200434S33.3%R33.3%综合54.5%*:综述类文章未发现有统计学意义，病例数少？病例选择？手术加放疗(3)•2000年Walch6例ENB–内窥镜下手术，术后+γ-刀治疗：平均随访38个月，均无病生存•2001年Unger6例ENB–内镜下手术加γ-刀治疗：放疗靶区周边剂量（45-85%）16-34Gy平均随访57个月，所有病例均无病生存颈部预防治疗•颈部淋巴结转移较多见–累积转移率20%-33%–就诊时4%-16%–早期病例≤10%–KadishC期44%•颈部淋巴结转移是一个明显的预后不良因素–Dulguerov复习文献报道390例ENB•有颈部淋巴结转移：5年生存率29%•无颈部淋巴结转移：5年生存率64%(P0.05)颈部预防治疗作者年代预防照射例数颈部LNMPKoka1998yes1200.06no214Monroe2003yes1100.02no94化疗•常用药物–顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等•多用于辅助治疗或术前新辅助治疗•单纯化疗–多为个案报道–多用于复发转移或对其他治疗抗拒病人•化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确化疗•1994年Eden22例ENB复发病人–大剂量化疗加自体骨髓移植5例3例5年无病生存–接受常规解救治疗者14例4例5年无病生存化疗11ptsVP-1675mg/m2IFO1000mg/m2DDP20mg/m2Days1~5Q3w×2~4CRPRSD2pts7pts2pts1,noRT,aliveat2ys1,withRT,aliveat3ys3ptsRTCR,allalive4pts,noRTPD,alldiedSurgery+RTAllaliveCancer2004;101(15):2257-60放疗加化疗•1997年Bhattacharyya5例ENB–2周期化疗＋质子加光子立体定向放疗＋2周期化疗–化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂–放疗剂量：68Gy–平均随访20.5个月，所有病例均无病生存化疗加放疗2cyclesCTX+VCR+ADM+VP-16+DDPInvolvedfieldirradiation(40-60Gy)SurgicalresectionAuto-PBSCTResidualtumorCRorGoodPR60yearsoldMishimaY,etal.Cancer.2004;101(6):1437-44化疗加放疗•FromMar2000toDec2003•12ptsenrolled•After2cyclesofchemo:CR+PR75%•Aftercompletetreatment:CR67%•AllptsreceivedPBSCTobtainedCRMishimaY,etal.Cancer.2004;101(6):1437-44预后90%29.2%P0.05•中国医科院肿瘤医院(1958~1998)34例–5年生存率：47.1%–A期100%(1/1)–B期88.9%(8/9)–C期29.2%(7/24)•手术加术后放疗（国外资料）：–5年生存率55%～65%–10年生存率42%～45%•刘文胜，唐平章，徐国镇.中华耳鼻咽喉杂志.2004;39(6)本院资料发病率•李晔雄，严洁华，徐国镇，等.嗅神经母细胞瘤10例临床分析.中华放射肿瘤学杂志1993;2(3):168-169•刘文胜，唐平章，徐国镇.中华耳鼻咽喉杂志.2004;39(6),34例(1958~1998年)•1978年12月至2001年12月49例一般资料•1978年12月至2001年12月•49例ENB病例•男32例，女17例•发病年龄12～82岁，中位年龄32岁症状•最常见的症状–鼻塞59.2%(29/49)–鼻衄53.1%(26/49)•其他常见表现–头痛36.7%(18/49)–突眼28.6%(14/49)–嗅觉减退24.5%(12/49)–视力下降16.3%(8/49)–颈部肿块12.2%(6/49)•部分病例–溢泪、牙痛、面部麻木、面部肿胀等体征–鼻腔肿块，89.8%(44/49)–突眼，26.5%(13/49)–颈部肿块，8.2%(4/49)Dulguerov1992年TNM分期•T1